钠和硬脂酸镁；且其中光稳定剂包含 0.1至约0.411^/〇11 2的二氧化钛和约0.111^/〇112至约0.411^/〇112的诱惑红八(]错色淀，其中二 氧化钛和诱惑红AC铝色淀的量是基于片芯的表面积。
[0124] 胶囊剂
[0125] 本发明提供包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）_氨基]-乙 酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂的胶囊剂。在一个实施方案中，胶囊剂包含 胶囊填充物和胶囊壳，其中胶囊填充物包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸和药学上可接受的赋形剂，且胶囊壳包含光稳定剂。
[0126]在一些实施方案中，胶囊填充物包含光稳定剂、[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异 喹啉-3-羰基）_氨基]-乙酸和药学上可接受的赋形剂。在这些实施方案中，通过将光稳 定剂与API和赋形剂混合（共混）制备胶囊填充物。
[0127]在一些实施方案中，胶囊剂中的光稳定剂包含二氧化钛和选自诱惑红AC、氧化铁 红、氧化铁黄及其组合中的至少一种额外的染料。在另一实施方案中，光稳定剂包含氧化铁 红和二氧化钛。在另一实施方案中，光稳定剂包含氧化铁红、诱惑红AC、氧化铁黄和二氧化 钛。在又一实施方案中，光稳定剂包含氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛。在又一实施方案 中，光稳定剂包含诱惑红AC、氧化铁黄和二氧化钛。在又一实施方案中，光稳定剂包含氧化 铁黄和二氧化钛。
[0128]基于本文中的公开内容和常规实验，本领域技术人员将能容易地确定防止或降低 胶囊剂中化合物A的光降解需要的光稳定剂的有效量。胶囊壳中光稳定剂的量可以描述 为％w/w，光稳定剂基于胶囊壳重量的重量百分比。为了确定防止或降低化合物A的光降 解需要的光稳定剂的量，可以对具有含不同量的不同染料的胶囊壳的胶囊剂进行光稳定性 测试。作为替代方案，可以用含有不同量的不同染料的明胶膜覆盖含有化合物A的胶囊填 充物，并且（于ICH条件或日光下）光暴露后，在有光降解时，可以监控化合物A的光降解。 实施例3描述了具有不同染料组合物的几种明胶膜及其光稳定结果。
[0129]在一个实施方案中，胶囊壳包含约1%w/w至约7%w/w、约1. 8%w/w至约6%w/w、约2%w/w至约4%w/w或约2%w/w至约3. 5%w/w的光稳定剂（基于胶囊壳的重量）。 在另一实施方案中，胶囊壳包含约1. 8 %w/w至约6 %w/w的光稳定剂（基于胶囊壳的重 量）。在另一实施方案中，胶囊壳包含约2 %w/w至约3. 5 %w/w的光稳定剂（基于胶囊壳 的重量）。
[0130]在一个实施方案中，胶囊壳是明胶壳。在另一实施方案中，胶囊壳是羟丙基甲基纤 维素（HPMC)壳。
[0131]在一个实施方案中，胶囊壳包含约2%w/w氧化铁红和约0. 9%w/w二氧化钛（基 于胶囊壳的重量）；或约〇. 3%w/w诱惑红AC、约1 %w/w氧化铁黄和约1 %w/w的二氧化 钛（基于胶囊壳的重量）；或约〇. 7%w/w氧化铁红、约0. 3%w/w诱惑红AC、约1%w/w氧 化铁黄和约1 %w/w二氧化钛（基于胶囊壳的重量）；或约1 %w/w氧化铁红、约1 %w/w氧 化铁黄和约1 %w/w二氧化钛（基于胶囊壳的重量）；或约1 %w/w诱惑红AC、约1 %w/w 氧化铁黄和约1%w/w二氧化钛（基于胶囊壳的重量）；或约2%w/w氧化铁红和约1%w/ w二氧化钛（基于胶囊壳的重量）；或约2 %w/w氧化铁黄和约1%w/w二氧化钛（基于胶 囊壳的重量）。
[0132] 在一些实施方案中，胶囊填充物包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹 啉-3-羰基）-氨基]-乙酸，其含量为约1 %w/w至约90%w/w、约5%w/w至约80%w/w、 约 5 %w/w至约 40 %w/w、约 8 %w/w至约 30 %w/w、10 至约 30 %w/w或约 12 %w/w至约 15%w/w(基于胶囊填充物的重量）；和药学上可接受的赋形剂。
[0133]在一些实施方案中，胶囊填充物包含约lmg至约400mg、约5mg至约250mg、约20mg 至约200mg、约20mg至约lOOmg或约20mg至约50mg的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异 喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸；和药学上可接受的赋形剂。在其它实施方案中，胶囊填充物 包含约lmg、约 5mg、约 10mg、约 15mg、约 20mg、约 25mg、约 50mg、约 75mg、约lOOmg、约 125mg、 约 150mg、约 175mg、约 200mg、约 250mg、约 300mg、约 350mg或约 400mg的[(4_ 羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸；和药学上可接受的赋形剂。在其它实施方 案中，胶囊填充物包含约20mg或约50mg的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸；和药学上可接受的赋形剂。
[0134] 适合的赋形剂是例如，填充物如糖类，包括乳糖、一水乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨 醇；纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP或聚维酮）。 若需要，可以添加崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，交联羧甲基纤维素钠或海藻酸或其 盐，如海藻酸钠。并且，可以包括湿润剂如十二烷基硫酸钠或润滑剂如硬脂酸镁。
[0135] 在一个实施方案中，胶囊剂中药学上可接受的赋形剂包含一水乳糖、微晶纤维素、 聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
[0136] 本发明提供包含胶囊填充物和胶囊壳的胶囊剂，其中胶囊填充物包含约12%w/w 至约15%w/w的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸（基于胶 囊填充物的重量）和药学上可接受的赋形剂，且其中胶囊壳包含有效量的光稳定剂。在一 个实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤 维素钠和硬脂酸镁。在另一实施方案中，胶囊填充物包含约20mg或约50mg[ (4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸。在又一实施方案中，胶囊壳包含约2% w/w至约3. 5%w/w的光稳定剂（基于胶囊壳的重量）。
[0137] 在一个实施方案中，胶囊填充物包含约20mg或约50mg[(4_羟基-1-甲基-7-苯 氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸，和药学上可接受的赋形剂，其包含一水乳糖、微晶 纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；且其中胶囊壳是包含约2%w/w的氧化 铁红和约0. 9%w/w的二氧化钛（基于胶囊壳的重量）的明胶壳。
[0138] 在一个实施方案中，胶囊填充物包含约20mg或约50mg的[(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸，和药学上可接受的赋形剂，其包含一水乳 糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；且其中胶囊壳是包含约0. 3% w/w诱惑红AC、约1%w/w氧化铁黄和约1%w/w二氧化钛（基于胶囊壳的重量）的明胶壳。
[0139] 在一个实施方案中，胶囊填充物包含约20mg或约50mg的[(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸，和药学上可接受的赋形剂，其包含一水乳 糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；且其中胶囊壳是包含约0. 7% w/w的氧化铁红、约0. 3%w/w的诱惑红AC、约1%w/w的氧化铁黄和约1%w/w的二氧化钛 (基于胶囊壳的重量）的明胶壳。
[0140] 在一个实施方案中，胶囊填充物包含约20mg或约50mg的[(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸，和药学上可接受的赋形剂，其包含一水乳 糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；且其中胶囊壳是包含约1%w/w 的氧化铁红、约1%w/w的氧化铁黄和约1%w/w的二氧化钛（基于胶囊壳的重量）的明胶 壳。
[0141] 在一个实施方案中，胶囊填充物包含约20mg或约50mg[(4-羟基-1-甲基-7-苯 氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸，和药学上可接受的赋形剂，其包含一水乳糖、微晶 纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；且其中胶囊壳是包含约1%w/w的诱惑 红AC、约1%w/w的氧化铁黄和约1%w/w的二氧化钛（基于胶囊壳重量）的明胶壳。
[0142] 在一个实施方案中，胶囊填充物包含约20mg或约50mg的[(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸，和药学上可接受的赋形剂，其包含一水乳 糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；且其中胶囊壳是包含约2%w/w 的氧化铁红和约1%w/w的二氧化钛（基于胶囊壳的重量）的明胶壳。
[0143] 在一个实施方案中，胶囊填充物包含约20mg或约50mg的[(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸，和药学上可接受的赋形剂，其包含一水乳 糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；且其中胶囊壳是包含约2%w/w 的氧化铁黄和约1%w/w的二氧化钛（基于胶囊壳的重量）的明胶壳。
[0144] 给药途径
[0145] 适合的给药途径可包括例如口服、直肠给药、粘膜给药、经鼻给药或肠道给药以及 肠胃外递送，包括肌内注射、皮下注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、静脉注 射、腹腔内注射、鼻内注射或眼内注射。可以以局部而不是全身的方式施用药物制剂。例如， 可以通过注射或在靶向药物递送系统如储库（depot)制剂或缓释制剂中递送药物制剂。在 一个实施方案中，给药途径为口服给药。当口服药物制剂时，其可以作为片剂或胶囊剂施 用。
[0146] 本发明的药物制剂可以通过本领域熟知的方法中的任一种制备，如通过常规混 合、溶解、制粒、包制糖衣、磨细、乳化、装胶囊、包裹或冻干工序。如上所述，组合物可以包括 利于将活性分子加工成药用制剂的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0147] 适合的制剂依赖于选择的给药途径。对于注射，组合物可例如配制为水溶液， 优选生理学上兼容的缓冲液如汉克斯溶液（Hanks'solution)、林格式溶液（Ringer's solution)或生理盐水缓冲液。对于粘膜或经鼻给药，在制剂中使用适于待渗透的屏障 (barrier)的渗透剂。这种渗透剂在本领域通常是已知的。本发明的一个实施方案中，药物 制剂用于口服给药。对于口服给药，其可以通过将化合物A与本领域中熟知的药学上可接 受的赋形剂结合而容易地配制。这种赋形剂使化合物A能配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊 剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆体（slurry)、悬浮剂等，用于个体口服。药物制剂还可以配制 为直肠给药组合物如栓剂或保留灌肠，例如含有常规栓剂基体如可可脂或其它甘油酯。
[0148] 可以使用固体赋形剂，在添加适合的辅料后可选地研磨所得混合物以及加工颗粒 混合物获得口服使用的药物制剂，若需要，获得片剂或片芯。适合的赋形剂是本领域熟知 的，并在本文另有说明。
[0149] 用于口服给药的药物制剂包括由明胶、HPMC和其它适合的材料制成的硬胶囊 (push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。硬胶囊可以 含有活性成分，其与填充物如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及可 选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可以溶于或悬浮于适合的液体如脂油、液体石蜡或 液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。
[0150] 药物制剂还可以配制为储库（depot)制剂。通过移植（例如皮下移植或肌内移植） 或通过肌肉注射可以施用这种长效制剂。因此例如，可以用适合的聚合或疏水材料（例如 作为可接受油中的乳剂）或离子交换树脂，或作为略溶的衍生物例如作为略溶的盐配制药 物制剂。
[0151] 对于本文实施的各种处理中使用的任何组合物，可以使用本领域熟知的各种技术 初步估计有效剂量（或治疗有效剂量）。例如，在细胞培养分析中，可以在动物模型中制定 剂量以达到包括细胞培养中确定的IC5。的循环浓度范围。可以例如使用从细胞培养分析 和非人动物研究获得的数据确定适于人类个体的剂量范围。在一个实施方案中，剂量可以 是0· 05mg/kg至约700mg/kg。通常，剂量可以是约0· 05mg/kg至约500mg/kg、约0· lmg/kg 至约250mg/kg、约0· 2mg/kg至约100mg/kg、约0· 3mg/kg至约10mg/kg、约0· 5mg/kg至约 5mg/kg或约lmg/kg至约2mg/kg。例如，剂量可以是约0· 5mg/kg、约0· 7mg/kg、1. Omg/kg、 约1. 2mg/kg、约1. 5mg/kg、约2. Omg/kg、约2. 5mg/kg、约3. Omg/kg、约3. 5mg/kg、约4. Omg/ kg、约4. 5mg/kg或约5. Omg/kg。可以以各种间隔，例如每日、每隔一日、一周1、2或3次等 施用该剂量。通常以一周2或3次施用该剂量。
[0152] 化合物的治疗有效剂量指的是引起个体症状改善或存活期延长的化合物的 量。这种分子的毒性和治疗效力可以在细胞培养或试验动物中按照标准药物规程 (pharmaceuticalprocedure)确定，例如通过测定LD5Q(群体的50%致死的剂量）和 Η)5。（群体的50%治疗有效的剂量）。毒效与疗效的剂量比是治疗指数，其可以表达为比例 LD5Q/ED5。。优选治疗指数高的化合物。
[0153] 剂量优选落在包括ED5。且具有很少或没有毒性的循环浓度范围内。在该范围内， 剂量可以依赖于使用的剂型和利用的给药途径而变化。确切的制剂、给药途径和剂量应当 根据本领域中已知的方法，基于个体病症的特点进行选择。
[0154] 可以单独调节剂量和间隔以提供足以调节期望参数的活性部分的血浆水平，例如 内源性促红细胞生成素血浆水平，即最小有效浓度（MEC)。对于每种化合物，MEC将会变化， 但可以通过例如体外数据来估计。在局部给药或选择性摄取的情况中，药物的有效局部浓 度可以与血浆浓度无关。或者，可以通过1)施用负荷剂量后，施用维持剂量；2)施用诱导 剂量以快速达到目标范围内的期望参数例如促红细胞生成素水平，接着施用较低的维持剂 量以将例如红细胞比容（hematocrit)维持在期望的目标范围内；或3)重复间歇式给药，来 实现期望参数例如内源性促红细胞生成素刺激的调节。
[0155] 施用的化合物或组合物的量无疑将取决于各种因素，包括进行治疗的个体的性 另IJ、年龄以及重量、疼痛严重程度、给药方式以及处方医生的判断。
[0156] 若需要，组合物可以存在于容纳含有活性成分的一种或多种单位剂型的包装