专利名称：Pi3k酶抑制剂－5－(3－氨基苯)烟酸甲酯类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及PI3K酶抑制剂，尤其涉及一种5-(3-氨基苯)烟酸甲酯类似物。
背景技术：
癌症、高血压和血栓病都是人类目前最难克服的几种顽症，亦是世界医学的几大难题。癌症是世界上夺走生命最多的疾病，每年死亡人数有七百万左右。我国癌症年新发病例为200万，因癌症死亡人数为140万，每死亡5人中，即有1人死于癌症。癌症已成为我国城市的第一杀手，农村的第二大死因。高血压是常见高发疾病，据统计到2025年全世界将有超过15亿高血压患者，其中四分之三的患者将来自发展中国家。高血压会导致心血管、脑血管、肾血管以及大血管等病变。血栓病亦是困扰人们的常见疾病。因此针对上述几种疾病的药物开发与研制已成为近年来的重要课题。
PI3K家族与众多生理、病理过程(尤其是肿瘤的发生发展)密切相关，使其日益成为关注的研究热点和多种疾病药物治疗的靶点，尤其是被认为是设计肿瘤特异性药物的潜在靶点。
研究表明，体内持续高水平的PI(3，4，5)P3会激活其下游蛋白，从而导致极度炎症。由于PI3Kγ酶在细胞转移中的关键作用，因此PI3Kγ酶抑制剂可用于很多炎症疾病的治疗，如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症以及大肠发炎性疾病。此外，PI3Kγ酶抑制剂能够用于抗血栓的治疗，且能够通过降低心肌细胞中cAMP的水平调控心肌功能，改善其心脏收缩性。近年来，越来越多的研究发现PI3Ks酶在调控血管紧张度、心肌收缩力以及细胞大小方面有十分重要的作用。一些PI3Ks依赖性信号转导通路功能障碍则是导致其它心血管疾病(如高血压)发病的重要因素。高血压引发得自发性紧张能够为PI3K酶抑制剂LY294002和wortmannin消除，而患有高血压的老鼠动脉中PI3K酶活性增强同时伴随着p110β、p110δ亚基的高表达。由此可见，PI3K酶抑制剂对于高血压的治疗也是大有裨益的。
PI3K酶作为药物靶标在多种癌症治疗方面也有着广阔的前景。1998年，Phillips等人发现，直肠肿瘤中PI3K酶脂产物水平大大增高。1999年，Gershtein也观察到乳腺癌中也存在相同现象。据Myers报道，磷酸酶PTEN催化的PI3K酶脂产物去磷酸化能够阻碍肿瘤的形成。
此外，由于PI3K/Akt信号通路在引起生物体产生耐药性方面起着重要的作用，而PI3K酶抑制剂对于增强化疗药物的药效将大有益处。因此近年来PI3K/Akt信号转导通路作为肿瘤病靶向治疗的潜在靶点受到了广泛关注。
随着对PI3K酶在多种疾病发病中的作用的逐步认识，PI3Ks酶抑制剂作为疾病治疗药物的价值，引起了国内外的关注并开展了广泛研究。这些药物可直接抑制与PI3K酶相关通路中过渡活化的PI3K酶，从而起到阻断致病环节的作用。Wortmannin和LY294002是其中几种较为广泛应用的PI3K抑制剂。然而Wortmannin属于脂溶性化合物，在水相环境中不稳定，从而限制了其在临床上的应用，且Wortmannin不可逆地同PI3Ks酶发生相互作用，因此作为药物其毒性不言而喻。LY294002是目前唯一进入临床研究的PI3K酶抑制剂药物，然其活性太强，对正常细胞毒性大。此外，国外已有几篇关于PI3Ks酶选择性抑制剂的专利，然而至今都未能应用于临床治疗。它们均属于传统药物发现。首先，大量筛选化合物寻找先导化合物。其次，对先导化合物结构改造。此法具有很大的盲目性，且成本高。
发明内容
本发明的目的是公开一种新的PI3K酶抑制剂及其应用，以满足PI3Ks酶抑制剂药物开发的需要。
本发明所说的PI3K酶抑制剂为具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中-R1选自-NH2，-NO2，-CN，-COOH或-X(X为卤素中的一种)；-R2为有取代基的六元杂芳环基；-R3为-H或-COOH。
优选的R2选自 或 中的一种；-R4，-R5均为-X-R6，其中-X-为-，-O-， 或 中的一种；-R6为-H或C1-C3的烷基。
优选的酶抑制剂为2-(3-氨基苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶、
2-甲氧基-5-(3-氨基苯基)吡啶、2-(3-氨基苯基)-5-甲基吡啶、3-(3-氨基苯基)-6-甲氧基哒嗪、3-(3-氨基苯基)-6-异丙氧基哒嗪或2-甲氧基-5-(3-硝基-5-羧基苯基)吡啶测活试验证明，本发明的PI3K酶抑制剂对PI3K酶活性过高导致的疾病如炎症、血栓、自身免疫性疾病、高血压、心功能不全性疾病和肿瘤有十分显著的疗效，可用于制备治疗PI3K酶活性过高导致疾病的药物；本发明的PI3K酶抑制剂毒性低。
本发明的PI3K酶抑制剂，活性高，水溶性适中，预示具有较大的临床应用前景。
图1为六种目标化合物对PI3Ks酶活性的影响。
具体实施例方式
PI3K酶抑制剂类新药的计算机设计与筛选1、采用计算机辅助药物设计(computer-aided drug design，CADD)技术研究PI3K酶抑制剂在三维空间中与PI3K酶的结合模式，揭示其生物活性的分子机制，从而阐明PI3K酶抑制剂构效关系。
2、将已知PI3Kγ抑制剂和PI3Kγ进行分子对接，获得已知抑制剂与PI3Kγ的理论结合自由能，从而得到已知抑制剂同PI3Kγ的理论结合自由能与它们对PI3Kγ的生物活性(IC50)的线性关系方程并以此建立PI3K酶抑制剂的虚拟筛选模型。利用该模型筛选化合物数据库，以获得新的先导化合物(此项工作已完成，具体方法步骤见专利5-(3-氨基苯)烟酸甲酯及其类似物作为PI3K酶抑制剂的应用，申请号200610024237.9，公开号CN1850081A.)。
PI3K酶抑制剂类新药的结构改造和优化采用计算机辅助药物设计(computer-aided drug design，CADD)技术合理改造所发现的PI3K酶抑制剂新药的结构进行以下工作1、探讨已知PI3K酶抑制剂结构与药效之间的相互关系，获得PI3K酶抑制剂药效团模型；2、其次，探寻新型PI3K酶抑制剂在三维空间中与PI3K酶的结合模式，揭示其生物活性的分子机制3、再次，根据其分子机制以及PI3K酶抑制剂药效团模型设计并合成得到一系列新化合物，对新合成化合物生物测活并研究该类型化合物的构效关系；对新合成目标化合物生物测活方法如下A.目标化合物处理人前列腺肿瘤细胞PC-3细胞，提取处理后PC-3细胞的总蛋白，用western印迹法显示总蛋白提取液中的磷酸化AKT酶，再用生物电泳图像分析系统定量扫描磷酸化AKT酶条带；目标化合物对PC-3细胞中PI3K酶的抑制率为 ......式IIB.用目标化合物浓度对PI3K酶抑制率作图，计算目标化合物的IC50C.判断IC50≤150μM，结果为阳性，IC50＞150μM，结果为阴性，阳性的化合物即为有效的PI3K抑制剂。
4、基于构效关系合成新化合物，如此反复循环以获得较理想的PI3K酶抑制剂类新药。
本发明采用的PI3Kγ三维结构来自Protein Data Bank库，采用文本编辑软件将水和配体除去，目标化合物的三维结构用Cerius2软件建立，AutoDock 3.0版本来源于the Scripps Research Institute Office of ThechologyDevelopment。
PC-3肿瘤细胞株购于中国科学研究院；各目标化合物参照文献(J.Org.Chem.1984，495237-5243)方法合成，槲皮素购于Sigmma公司，磷酸化AKT抗体购于Biosourc公司；western-blot印迹法结果采用复日Smartview生物电泳图像分析系统进行定量分析。
下面结合实施例，对本发明做进一步地说明，但本发明并不受限于下述实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆实验室手册(New YorkCold Spring HarborLaboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1 2-(3-氨基苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶的合成步骤A合成2-(3-硝基苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶。
具体方法为将2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶1.41g(8mmol)和间硝基苯硼酸1.366g(8mmol)放入三颈瓶中，加入甲醇5ml，甲苯35ml后磁力搅拌溶解。加入碳酸钠1.7g及蒸馏水8ml于三颈瓶中，通氮气20min后，加入0.48g(4mmol催化剂Pd(pph3)4，继续通氮气15min后油浴加热(70V)，待稳定回流时，开始计时，反应24h，期间一直通氮气保护。反应结束后，将三颈瓶中的反应液转移到圆底烧瓶中，旋转蒸干后再用乙酸乙酯(80ml)提取，抽滤得滤液。将滤液用硅胶层析柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4)，Rf＝0.80。得1g中间产物2-(3-硝基苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶，产率为50％。
熔点白色固体，129-131℃；
MS(EI)m/z 260([M-H]+，100％)，m/z 261(M+，87％)；1H-NMR(CDCl3)4.10(s，6H)，6.08(s，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，8.79(d，J＝8.0Hz，1H)，9.26(s，1H)；元素分析C12H11N3O4实测值(理论值)/％为C 55.25(55.17)，H 4.01(4.02)，N 16.33(16.09)。
步骤B将2-(3-硝基苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶的硝基还原，得到2-(3-氨基苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶。
具体方法为将1g中间产物2-(3-硝基苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶与7g氯化亚锡一同加入到盛有45ml异丙醇的圆底烧瓶中，再加入15ml浓盐酸，磁力搅拌，油浴加热至50℃，反应8h。反应结束后，将反应液用5％的冰NaOH溶液中和至中性，抽滤，所得固状物用乙酸乙酯提取，抽滤，滤液加无水硫酸钠干燥，静置过夜。旋转蒸干，冷却，得到预期产物2-(3-氨基苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶0.66g，产率为74％，Rf(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4)＝0.65。
熔点黄色固状物，100-102℃；MS(EI)m/z 231[M+，100％]；1H-NMR(CDCl3)3.99(s，6H)，5.35(br s，2H)，6.18(s，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75(s，1H)；元素分析C12H10N2O2实测值(理论值)/％为C 62.60(62.33)，H 5.51(5.67)，N 17.96(18.17)；HPLC分析纯度约为98％。
实施例2 2-甲氧基-5-(3-氨基苯基)吡啶的合成步骤A合成2-甲氧基-5-(3-硝基苯基)吡啶，具体方法同实施例1中步骤A，使用1.51g(8mmol)5-溴-2-甲氧基吡啶；硅胶层析柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝7.5∶2.5)，Rf值为0.65；得到1.15g中间产物2-甲氧基-5-(3-硝基苯基)吡啶，产率为56％。
熔点黄色固体，94℃-96℃；MS(EI)m/z 230[M+，100％]；1H-NMR(CDCl3)4.10(s，3H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，8.2 1(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.45(s，1H)；元素分析C12H10N2O3实测值(理论值)/％为C 62.85(62.61)，H 4.11(4.38)，N 12.01(12.17)。
步骤B硝基还原，得到预期产物2-甲氧基-5-(3-氨基苯基)吡啶。具体方法同实施例1中步骤B，使用1.06g中间产物2-甲氧基-5-(3-硝基苯基)吡啶，得到0.7g预期产物2-甲氧基-5-(3-氨基苯基)吡啶，产率为80％，其Rf(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶5)＝0.65。
熔点黄色油状物；MS(EI)m/z 200[M+，100％]；HR-MS(EI)C12H12N2O实测值(理论值)为200.0964(200.0950)；1H-NMR(CDCl3)3.75(br s，2H)，3.98(s，3H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.92(d，J＝8.0HZ，1H)，7.21(m，J＝9.0HZ，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，8.41(s，1H)；HPLC分析纯度约为99％。
实施例3 2-(3-硝基苯基)-5-甲基吡啶的合成步骤A合成2-(3-氨基苯基)-5-甲基吡啶，具体方法同实施例1中步骤A，使用2-溴-5-甲基吡啶；硅胶层析柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，Rf值为0.6；得到0.55g中间产物3-甲基-6-(3-硝基苯基)吡啶，产率为32％。
熔点白色固体，82℃-84℃MS(EI)m/z 214[M+]；
1H-NMR(CDCl3)2.41(s，3H)，7.63(t，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，8.24(d，1H)，8.34(d，1H)，8.56(s，1H)，8.84(s，1H)；元素分析C12H10N2O2实测值(理论值)/％为C 67.11(67.28)，H，4.45(4.71)，N，13.05.(13.08)。
步骤B硝基还原反应，得到预期产物2-(3-氨基苯基)-5-甲基吡啶。具体方法同实施例1中的步骤B，使用1.1g中间产物3-甲基-6-(3-硝基苯基)吡啶，得到0.72g预期产物3-甲基-6-(3-氨基苯基)吡啶，产率为76％，Rf(石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3)＝0.48。
熔点黄色油状液体MS(EI)m/z 184[M+，100％]；HR-MS(EI)C12H12N2实测值(理论值)为184.1005(184.1000)；1H-NMR(CDCl3)2.39(s，3H)，3.29(br s，2H)，6.75(s，1H)，7.25(m，J＝4.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，8.50(s，1H)；HPLC分析纯度约为97％。
实施例43-(3-氨基苯基)-6-甲氧基哒嗪的合成步骤A合成3-氯-6-甲氧基哒嗪。
具体方法为将11.92g(0.08mol)3，6-二氯哒嗪置于三颈烧瓶中，加入少量无水甲醇，磁力搅拌溶解。另将4.32g的甲醇钠溶于200ml无水甲醇中，置于50ml恒压漏斗中，并缓缓滴加到三颈烧瓶中，油浴加热(70V)，待回流时，开始计时，反应1小时。抽滤，旋转蒸干，得到白色固状粉末，用蒸馏水洗涤，抽滤，真空干燥，再将之溶于适量甲醇中，抽滤，滤液用无水硫酸钠干燥，静置。待其中有机溶剂挥发，抽滤，干燥，用甲醇重结晶，得到预期的中间产物1(3-氯-6-甲氧基哒嗪)。
熔点82℃-83℃；
MS(EI)m/z 144，146[M+]。
步骤B合成3-(3-硝基苯基)-6-甲氧基哒嗪。
具体方法同实施例1中步骤A，使用1.19g(8mmol)中间产物1(3-氯-6-甲氧基哒嗪)；硅胶层析柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶5)，Rf值为0.71。得到1.18g中间产物2(3-(3-硝基苯基)-6-甲氧基哒嗪)，产率为64％。
熔点白色固体，154℃-155℃MS(EI)m/z 231[M+，100％]；1H-NMR(CDCl3)4.22(s，3H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，8.32(d，J＝9.0Hz，1H)，8.44(d，J＝8.0Hz，2H)，8.85(s，1H)；元素分析C12H10N2O2实测值(理论值)/％为C 57.23(57.14)，H 3.76(3.92)，N 18.38(18.17)。
步骤C硝基还原，得到预期产物3-(3-氨基苯基)-6-甲氧基哒嗪。
具体方法同实施例1中的步骤B，使用0.97g中间产物2(3-(3-硝基苯基)-6-甲氧基哒嗪)，得到0.31g预期产物3-(3-氨基苯基)-6-甲氧基哒嗪，产率为37％，Rf(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4)＝0.44。
熔点94℃-95℃MS(EI)m/z 201[M+]；HR-MS(EI)C11H11N3O实测值(理论值)为201.0889(201.0902)；1H-NMR(CDCl3)3.68(br s，2H)，4.199(s，3H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝10.0HZ，1H)，7.28(m，J＝8.0Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.73(d，J＝10.0Hz，1H)；HPLC分析纯度约为98％。
实施例5 3-(3-氨基苯基)-6-异丙氧基哒嗪的合成步骤A合成3-氯-6-异丙氧基哒嗪。
在三颈烧瓶中加入200ml异丙醇，加入2.012g金属钠，磁力搅拌，加入11.674g 3，6-二氯哒嗪，继续搅拌，水浴加热至60℃，反应2.5h。抽滤，滤液旋转蒸干，残留物用蒸馏水洗至洗脱液呈无色，真空干燥，用石油醚重结晶，真空干燥，得到预期中间产物1(3-氯-6-异丙氧基哒嗪)。
熔点56℃-58℃；MS(EI)m/z 172，174[M+]。
步骤B合成3-(3-硝基苯基)-6-异丙氧基哒嗪。
具体方法同实施例1中步骤A，使用1.38g(8mmol)中间产物1(3-氯-6-异丙氧基哒嗪)；硅胶层析柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝7.5∶2.5)，Rf值为0.65；得到1.70g中间产物2(3-(3-硝基苯基)-6-异丙氧基-哒嗪)，产率为82％。
熔点白色固体，109℃-112℃；MS(EI)m/z 259[M+]；HR-MS(EI)C13H13N3O3m/z实测值(理论值)259.0989(259.0967)。
步骤C将中间产物2(3-(3-硝基苯基)-6-异丙氧基-哒嗪)的硝基还原，得到最终产物3-(3-氨基苯基)-6-异丙氧基哒嗪。
具体方法同实施例1步骤B，使用1.81g中间产物2(3-(3-硝基苯基)-6-异丙氧基-哒嗪)，12.556g氯化亚锡，得到0.82g预期产物3-(3-氨基苯基)-6-异丙氧基哒嗪，产率为52％，Rf(石油醚∶乙酸乙酯＝6.5∶3.5)＝0.36。
熔点黄色油状物；MS(EI)m/z 229[M+]；HR-MS(EI)C13H15N3O实测值(理论值)为229.1225(229.1215)；1H-NMR(CDCl3)1.45(s，6H)，3.72(br s，2H)，5.61(m，J＝6.0Hz，1H)，6.78(d，J＝7.0Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.2-7.3(m，J＝7.0Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)；HPLC分析纯度约为99％。
实施例6 2-甲氧基-5-(3-硝基-5-羧基苯基)吡啶步骤将5-溴-2-甲氧基吡啶1.51g(8mmol)和3-硝基-5羧基苯硼酸1.7g(8mmol)放入三颈瓶中，加入甲醇5ml，甲苯25ml后磁力搅拌溶解。加入碳酸钠1.7g，蒸馏水8ml于三颈瓶中，计时，通氮气20min后，加入0.48g(0.4mmol)催化剂Pd(pph3)4，继续通氮气15min后油浴加热(70V)，待稳定回流时，开始计时，反应24h。反应完后，将其转移到圆底烧瓶中，旋转蒸干后再用乙酸乙酯提取，抽滤得滤液。将滤液用硅胶层析柱分离(石油醚∶乙酸乙酯∶盐酸＝30∶20∶3)，Rf＝0.62，得0.65g预期产物2-甲氧基-5-(3-硝基-5-羧基苯基)吡啶为白色固体，产率为30％。
MS(ESI-)m/z 273[M-H]；HNMR(CDCl3)3.99(s，3H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，8.62-8.75(m，4H)；HPLC分析纯度约为96％。
实施例7 六种目标化合物对PI3Ks酶活性的抑制具体方法步骤mX10n个PC-3肿瘤细胞接种到35mm的培养皿上，加细胞培养液1ml。加入20μM和40μM浓度的5-(3-氨基苯)烟酸甲酯作为实验组，加入槲皮素100μM作为阳性对照组，同时设置阴性对照，处理肿瘤细胞株6小时。
药物处理后的细胞用PH＝7.4的冰浴PBS缓冲液洗涤两次。用细胞刮片收集细胞，4000转离心5分钟，去上清液，加1ml冰浴PBS(含蛋白酶抑制剂)，洗涤沉淀，并将细胞悬液转移至Ep管，4℃，14000g离心15秒。细胞沉淀重新悬浮于RIPA细胞裂解液(150mM NaCl、pH8.0 100mM Tris、1％Triton X-100、1％deoxycholic acid、0.1％SDS和5mM EDTA)中，静置20分钟，12000g离心7分钟，收集上清液于Ep管中备用。
按DC蛋白定量试剂盒(Bio-Rad公司)操作说明测定蛋白质浓度。配制试剂A，每毫升试剂A中添加20μl试剂S。配制不同浓度的蛋白标准品。移取5μl不同浓度的蛋白标准品和样品至Ep管，每管添加25μl试剂A’和250μl试剂B，摇均匀。15分钟后，在波长750nm下测定吸光度，作标准曲线，测定蛋白质含量。
取等量蛋白100μg，用7％SDS-聚丙烯酰胺凝胶分离蛋白，而后从SDS-聚丙烯酰胺凝胶转移至硝酸纤维素滤膜，封闭硝酸纤维素滤膜的免疫球蛋白结合位点。室温下，将5ml一抗(磷酸化AKT抗体，Biosourc公司)溶液加入至自封袋中。4℃下过夜。按常规方法加入二抗，用ECL试剂显影。结果见图1。
western-blot印迹法结果采用复日Smartview生物电泳图像分析系统进行定量分析，评价被筛选化合物的生物活性，新化合物合成实施例中六种目标化合物在30μM浓度下分别能抑制20％、30％、40％、27％、-40％及-50％的PI3Ks酶活性，体现出量效关系，实验结果为正的化合物具有抑制性，实验结果为负的化合物则具有刺激性。
权利要求
1.一种PI3K酶抑制剂，为具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中—R1选自—NH2，—NO2，—CN，—COOH或—X(X为卤素中的一种)；—R2为有取代基的六元杂芳环基；—R3为—H或—COOH。
2.根据权利要求1所述的PI3K酶抑制剂，其特征在于，R2选自 中的一种；—R4，—R5均为—X—R6，其中—X—为 或 中的一种；—R6为—H或C1-C3的烷基。
3.根据权利要求1所述的PI3K酶抑制剂，其特征在于，所说的酶抑制剂为2-(3-氨基苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶、2-甲氧基-5-(3-氨基苯基)吡啶、2-(3-氨基苯基)-5-甲基吡啶、3-(3-氨基苯基)-6-甲氧基哒嗪、3-(3-氨基苯基)-6-异丙氧基哒嗪或2-甲氧基-5-(3-硝基-5-羧基苯基)吡啶
4.权利要求1、2或3所述的PI3K酶抑制剂在备治疗PI3K酶活性过高导致疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一总PI3K酶抑制剂及其应用。测活试验证明，本发明的PI3K酶抑制剂对PI3K酶活性过高导致的疾病如炎症、血栓、自身免疫性疾病、高血压、心功能不全性疾病和肿瘤有十分显著的疗效，可用于制备治疗PI3K酶活性过高导致疾病的药物；本发明的PI3K酶抑制剂，活性高，水溶性适中，预示具有较大的临床应用前景。本发明的PI3K酶抑制剂毒性低。所说的PI3K酶抑制剂，为具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
文档编号C07D213/38GK1962644SQ20061011911
公开日2007年5月16日 申请日期2006年12月5日 优先权日2006年12月5日
发明者魏东芝, 吴娉娉, 匡荣仁 申请人:华东理工大学