具有巯基喹啉骨架结构的酪氨酸酶抑制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及生物医药技术领域，具体设及一类具有琉基哇嘟骨架结构的酪氨酸酶 抑制剂及其应用。
【背景技术】
[0002] 色素沉着是指由于某种原因所造成的皮肤呈现不同颜色、不同范围、不同深浅的 色素变化。由于其多发于面部，是一类给广大患病人群造成严重困扰和屯、理负担的疾病。运 类色素异常变化多是由于皮肤中黑色素的过量代谢合成所引发的。酪氨酸酶（Tyrosinase, EC1. 14. 18. 1)作为一种多酪氧化酶，广泛分布于人体皮肤中，是黑色素合成过程中的关键 代谢酶。开发酪氨酸酶活性定量的新方法和筛选其新型高效抑制剂，已经成为色素沉着性 疾病治疗领域的研究热点。
[0003] 酪氨酸酶是一种含有铜的多酪氧化酶，它广泛存在人体及动、植物、微生物中。酪 氨酸酶与人的皮肤衰老、昆虫的伤口愈合和发育有着密切的联系。同时也是蔬菜水果褐变 的原因所在。多年来，酪氨酸酶一直受到国内外众多研究者的关注，横跨了医学、生物学、农 学、药学等多个研究领域。例如，应用于人体的色素沉积类皮肤疾病、老年痴呆等疾病，同时 也在蔬菜的保鲜生物杀虫等方面有着重要的应用。1895年人们发现新鲜的磨茹在空气中放 置时间过长会变为黑色，于是就开始了人们对酪氨酸酶的研究，发现了自然界不同的生命 体中存在着的酪氨酸酶，进而发现人体内存在的酪氨酸酶。
[0004] 人的表皮基层细胞间，分布着黑色素细胞，它含有的酪氨酶可W将酪氨酸氧化成 多糖，中间再经过一系列的代谢过程，最后便可生成黑色素。酪氨酸酶作为人体黑色素合成 的关键性酶，其来源于胚胎神经末梢细胞，它不但决定黑色素合成的速率，而且是黑色素细 胞分化成熟的特征性标志。酪氨酸酶活性增加，和色素合成的量就会增多，反之，如果酪氨 酸酶的活性受到抑制，黑色素的合成量就会有明显的减少，酪氨酸酶的活性增强或者功能 素乱会引起众多色素沉积性疾病，当人体酪氨酸酶活性增强时，会引起诸如雀斑、老年斑、 黄褐斑等之类的皮肤疾病。与活性增强相对，当人体的酪氨酸酶含量过低时，也会引发人体 产生一系列的疾病，如白齋风、色素障碍疾病等。
[0005] 黑色素的沉积会使皮肤发黑，众多美白产品就应运而生，减少黑色素的量目前大 体有两种途径，一种方法是抑制黑色素的生成；另一种方法是把已经生成的黑色素排出体 夕K就目前的情况看来，第一种方法更有效，是当下的研究重点。从黑色素产生的过程入 手，从黑色素生成的过程来看，不难看出抑制了酪氨酸酶或者黑色素产生的相关酶的活性， 黑色素的产生量就会减少，所W目前的很多美白产品的作用祀点是酪氨酸酶，抑制了酪氨 酸酶的活性也就抑制了黑色素的产生，现有的产品中氨酿、曲酸、并没食子酸、熊果素等都 是通过抑制酪氨酸酶达到美白的效果。
[0006] 此外，大部分的水果和蔬菜的褐变都是由于酶促褐变引起的。酶促褐变有3个重 要条件，即多酪类底物、酪氨酸酶和氧。在正常生长条件下，多酪类物质分布在液泡中，而酪 氨酸酶则分布在质粒、线粒体等细胞器内膜、细胞膜上及细胞质中，运种区室化分布减少了 多酪与酶的接触，避免了正常组织中酶促褐变的发生；而果蔬由于去皮、切割等机械损害、 逆境胁迫及衰老、失水等，导致运种区室化分布受到损害，使得多酪类底物与酪氨酸酶相接 触，加速了果蔬的褐变过程。若在果蔬的运输、储存过程中，施与酪氨酸酶抑制剂，可W有效 减缓褐变过程，起到保鲜的作用。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供了一类具有琉基哇嘟骨架结构的酪氨酸酶抑制剂及其应用， 该抑制剂可用作制备治疗色素沉着性疾病的药物和作为美白护肤品的功能性添加剂，W及 用作蔬果保鲜剂。
[0008] 本发明提供了具有琉基哇嘟骨架结构的酪氨酸酶抑制剂，具体包括2-琉基哇嘟、 4-琉基哇嘟、6-琉基哇嘟、8-琉基哇嘟及其结构类似及衍生物，还包括相应的簇酸醋、葡萄 糖醒酸醋、前药及生理上可接受的盐的形式；该酪氨酸酶抑制剂类化合物具有琉基哇嘟骨 架结构，其结构通式如W下式（1)所示：
其中：哇嘟环上的2-8位上的Ri、R2、R3、Ra取代基中至少有一个为-SH，其他位置取代 基可W为-0H、-邸3、-0邸3、-邸2邸3、-Ph、-0化、-0邸2邸3等取代基中的一种。
[0009] 本发明提供的具有琉基哇嘟骨架结构的酪氨酸酶抑制剂，其酪氨酸酶来源包括马 铃馨来源、双抱茹来源、苹果来源和人源。
[0010] 本发明提供的具有琉基哇嘟骨架结构的酪氨酸酶抑制剂，所述酪氨酸酶抑制剂作 为单体成分使用，或药物组合物使用，或W琉基官能团的簇酸醋、葡萄糖醒酸醋、前药及生 理上可接受的盐的形式使用。
[0011] 本发明还提供了所述的酪氨酸酶抑制剂的应用，该酪氨酸酶抑制剂能够通过抑制 人体皮肤中表达的酪氨酸酶的活性，减少黑色素的生成，达到美白皮肤的目的，可W用于制 备治疗色素沉着性疾病的药物和作为美白护肤品的功能性添加剂。
[0012] 本发明还提供了所述的酪氨酸酶抑制剂的另一个应用，该酪氨酸酶抑制剂能够明 显抑制蔬果中存在的多酪氧化酶(亦称酪氨酸酶）的活性，具有防褐变的功效，提示所述的 酪氨酸酶抑制剂成分可W用于制备蔬果保鲜剂。
[0013] 本发明提供的琉基哇嘟类成分在制备治疗色素沉着性疾病的药物和作为美白护 肤品的功能性添加剂W及制备蔬果保鲜剂方面的应用，该类成分可作为单体或复方与常用 辅料混合后制成剂型使用，也可与其他抗氧剂按不同比例混合后作为组合物使用。
[0014] 本发明设及的琉基哇嘟类酪氨酸酶抑制剂的优点如下： 1、琉基哇嘟的系列衍生物合成简便，成本可控。
[0015] 2、抑制谱广，所述琉基哇嘟类化合物能够显著抑制包括人体来源、马铃馨来源、苹 果和双抱茹来源酪氨酸酶的活性。
[0016] 3、抑制作用强，经体外抑制实验表明，琉基哇嘟化合物对酪氨酸酶抑制作用的半 数抑制浓度ICe。值达到纳摩尔级别，在1ml的浓度下即能够明显减缓马铃馨的氧化变色。
[0017] 4、安全性高，该类化合物对人体主要脏器无明显毒性，且不会经代谢激活产生活