专利名称：二聚化合物及其作为神经氨酸酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的化合物及其在医学中的应用。尤其，本发明涉及新的二聚化合物、它们的制备方法、其药物配方及其作为抗病毒剂的应用。
长期以来一直认为，神经氨酸酶抑制剂可能防止携带有神经氨酸酶的病毒的感染。大多数已知的神经氨酸酶抑制剂是神经氨酸类似物，如2-脱氧-2，3-脱氢-N-乙酰神经氨酸(DANA)及其某些衍生物(Meindl等，Virology，197458457)。我们的国际专利申请WO 91/16320描述了许多DANA类似物，它们具有抗病毒神经氨酸酶活性，并且尤其已显示，4-胍基-2-脱氧-2，3-脱氢-N-乙酰神经氨酸(化合物(A)，代号GG167)对于治疗甲型和乙型流感有效(N.Engl.J.Med.，1997 337874-880)。其它专利申请描述了各种密切相关的唾液酸衍生物(例如PCT公开WO 95/18800，WO 95/20583和WO 98/06712)，并且也描述了GG167的抗病毒大分子缀合物(国际专利申请PCT/AU97/00771)。 化合物(A)Ac代表乙酰基除了上述唾液酸基抑制剂外，也描述了其它类型的高活性流感病毒神经氨酸酶抑制剂，特别是那些基于5-和6-元碳环系统的抑制剂(例如国际专利申请WO 96/26933和WO 97/47194)。
最近，国际专利申请WO 97/06154、WO 98/06712和欧洲专利申请0823428中描述了化合物(A)的某些衍生物，其中正常唾液酸的7-羟基被各种其它官能团取代，它们抑制流感病毒的增殖。
我们现意外地发现，当两个结合神经氨酸酶的化合物通过分子中某个不涉及结合于活性部位的区域适宜地连接起来时，所得到的二聚物显示极好的抗病毒活性。尤其我们发现，尽管在化合物(A)的7-位连接附加取代基通常引起抗病毒活性略微降低，但当两个这样的化合物(A)的7-取代分子都连接到适宜的间隔部分时，抗流感活性可大大改善。尽管不希望所观察到的作用受任何已经提出的机理的约束和限制，但我们相信，本发明的二聚化合物具有改善的抗流感活性，因为它们能够结合两个单独的神经氨酸酶分子，并因此使该神经氨酸酶四聚体和/或流感病毒体聚集。
在优选的实施方案中，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的衍生物或盐 其中神经氨酸酶结合基团是通过7位连接到间隔基团Y上的2，3-脱氢唾液酸衍生物；R代表叠氮基、羟基、未取代的或取代的胍基，或未取代的或取代的氨基；R2代表COCH3、COCF3、SO2CH3或SO2CF3；X代表O、O(C＝O)、NH、NHCO、O(C＝O)NH、O(C＝S)NH、NH(C＝O)NH，或NH(C＝S)NH；并且间隔基团Y是长度达到100个原子的任选地取代的和/或分支的链，主链原子选自碳、氮、氧和硫。
优选地，间隔基团长度为8-100个，更优选10-50个，更进一步优选12-30个原子。
最优选地
R是氨基或胍基；R2是乙酰基或三氟乙酰基；X是O(C＝O)NH；并且Y是长度为10-50个原子的连接基团。
分子模型研究指出，间隔基团长度可短至18、15或10个原子，或者甚至可以更短。本领域技术人员可以很容易地通过常规试验和误差实验使间隔基团的长度最优化。
通常，当任何变量在式(I)中两次出现时，该变量可以相同或不同。
当R是氨基或胍基时，适宜的取代基包括但不限于，烷基、羟基烷基、烯丙基、腈、烷氧羰基和酰基。
适宜的间隔基团Y包括但不限于任选地取代的直链或支链烃链、肽、寡糖、聚氨基酸、聚乙二醇单元、烷基酰氨基烷烃、烷基脲基烷烃，它们可以被单独使用、以多个的形式使用或组合使用。间隔基团Y也可以任选地具有连接其上的附加官能团以改善化合物的药学或药动学性质。这些官能团包括亲脂性的烃基、聚乙二醇(PEG)链和肽。
就本说明书而言，术语“烃”、“烷烃”或“烷基”包括饱和的、不饱和的和环状烃基、芳香环，以及这些基团的组合。烃链上适宜的取代基包括Br、Cl、F、I、CF3、NH2、取代的氨基如NH酰基，以及烷氧基如甲氧基和羟基，并且优选是F、Cl、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或羧基。
本领域技术人员可以理解，分子式(I)的化合物可在其任何官能团上进行修饰以提供其药学可接受的衍生物。其中特别令人感兴趣的衍生物是在羧基官能团、羟基官能团或在氨基上进行修饰的化合物。这种令人感兴趣的化合物包括分子式(I)的化合物的烷基酯如甲基、乙基、丙基或异丙基酯，芳基酯如苯基、苄基酯和乙酰基酯。
本领域技术人员可以理解，分子式(I)的化合物的药学可接受的衍生物可在一个以上的部位衍生。
术语“药学可接受的衍生物”是指分子式(I)的化合物的任何药学可接受的盐、酯或这种酯的盐或者任何其它化合物，当被给予受者时，所述其它化合物能够提供分子式(I)的化合物或其具有抗病毒活性的代谢物或残基。特别令人感兴趣的衍生物是在唾液酸羧基或甘油羟基或在氨基和胍基上修饰的化合物。
分子式(I)的化合物的药学可接受的盐包括那些由药学可接受的无机和有机酸和碱衍生物的盐。适宜的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸如草酸，尽管本身不是药学可接受的，但可能在获得本发明的化合物及它们的药学可接受的酸加成盐中的中间体的制备中有用。
由适宜的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和NR4+(其中R是C1-4烷基)盐。
分子式(I)的化合物具有抗病毒活性。尤其，这些化合物是正粘病毒和副粘病毒的病毒神经氨酸酶的抑制剂，例如甲型和乙型流感、副流感、腮腺炎和新城疫病毒神经氨酸酶的抑制剂。
第二方面，本发明提供在正粘病毒和副粘病毒感染的治疗中用作活性治疗剂的本发明的化合物，优选是分子式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
第三方面，本发明提供治疗哺乳动物病毒感染，例如正粘病毒和副粘病毒感染的方法，它包括给予需要该治疗的哺乳动物有效量的本发明的化合物，优选为分子式(I)的化合物或其药学可接受的盐或衍生物。
在本发明的这一方面的优选的实施方案中，提供治疗哺乳动物甲型或乙型流感的方法，它包括给予需要该治疗的哺乳动物有效量的本发明的化合物，优选分子式(I)的化合物或其药学可接受的盐或衍生物。
优选地，所述哺乳动物是人。
第四方面，本发明提供利用本发明的化合物在用于治疗病毒感染的药物的生产中的应用。
本领域技术人员可以理解，本文的治疗概念包括预防感染以及治疗已确诊的感染或症状。
本发明的化合物也可以在诊断方法，特别是检测流感病毒的方法中应用。在这种方法的应用中，将本发明的化合物与标记物连接是有利的。
还可以理解，治疗时所需要用的本发明的化合物的量不仅根据所选择的特定化合物改变，而且也根据给药途径、所治疗的症状的性质和病人的年龄和状况改变，并且最后由主治医师或兽医酌处。然而通常，适宜的剂量范围为大约每天0.01-100mg/kg体重，优选为每天0.05-10mg/kg，最优选为每天0.1-1mg/kg。
优选地，在感染前或在感染的同时开始治疗并且持续至呼吸道中不再有病毒存在。然而，当感染后，例如出现确诊的症状后给予化合物也是有效的。
适宜的治疗为每天给药1-4次并且连续给药至感染后3-7天，例如5天，根据所使用的特定化合物决定。
所要求的剂量可以以单剂量形式给予或者以分剂量形式和适宜的间隔给予，例如每天给予2次、3次、4次或更多次分剂量。
化合物方便地以单位剂量形式给予，例如每单位剂量形式包含1-1000mg活性组分，方便地为2-200mg，最方便为50-100mg。
尽管在治疗应用中，本发明的化合物可以以原化学药品形式给予，但优选以药物配方的活性组分形式存在。
因此第五方面，本发明提供包含分子式(I)的化合物或其药学可接受的盐或衍生物和一种或多种药学可接受的载体，以及任选地包含其它治疗和/或预防组分的药物组合物。所述载体必须是“可接受的”，意思是与配方中的其它组分相容的并且对受者无害。
本发明的化合物也可以与其它治疗剂，例如抗感染剂组合使用。尤其，本发明的化合物可以与其它抗病毒剂一起使用。因此第六方面，本发明提供包含分子式(I)的化合物或其药学可接受的盐或衍生物与另一种活性治疗剂，特别是抗病毒剂的组合。
上述组合可以方便地以药物配方的形式存在而被使用，因此包含定义如上的组合与药学可接受的载体的制剂构成本发明的另一方面。
在所述组合中使用的适宜的治疗剂包括其它抗感染剂，特别是抗细菌和抗病毒剂如那些用于治疗呼吸道感染的。例如，所述组合中可包含其它有效的抗流感病毒化合物，如上述唾液酸类似物、金刚胺、甲金胺和三氮唑核苷。
这种组合中的各组分可以以单独的或组合的药物配方形式顺序或同时给予。
当本发明的化合物与第二种具有抗相同病毒活性的治疗剂一起使用时，各化合物的剂量可以与各化合物单独使用时的剂量相同或不同。适宜的剂量是本领域技术人员很容易掌握的。
药物配方包括那些适用于口服、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或非胃肠(包括肌内、皮下和静脉内)给药的制剂，或者那些适用于呼吸道(包括鼻通道)给药的制剂，例如通过吸入或吹入给药的制剂。如果需要，所述配方可以方便地以离散的剂量单位形式存在，并且可以通过制药领域公知的任何方法制备。这些方法包括将活性化合物与液体载体或细粉固体载体或二者混合，然后如果需要，将产品成形为所需制剂的步骤。
适用于口服给药的药物配方可以方便地以离散单位如各自含预定量活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂形式存在；以粉剂或颗粒剂形式存在；以溶液剂、混悬剂或乳剂形式存在。活性组分也可以制备成大丸剂、干药糖剂或糊剂形式存在。口服给药的片剂和胶囊剂可以包含常规赋形剂如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。片剂可按照本领域公知的方法包衣。例如，口服液体制剂可以是水或油悬浮液、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以干产品的形式存在，在使用前与水或其它适宜的载体混合。这种液体制剂可以包含常规添加剂如悬浮剂、乳化剂、非水载体，其包括食用油、或防腐剂。
本发明的化合物也可以配方以通过注射，例如快速浓注，或连续输注的非胃肠给药，并且可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输注或多剂量容器中的加有防腐剂的单位剂量形式存在。组合物可以采用在油或水载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且可含有赋形剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性组分可以是在使用前与合适的载体如无菌无热原水混合的粉末形式，粉末通过无菌分离灭菌固体或通过冷冻干燥溶液来获得。
为了局部给予表皮，本发明的化合物可配方成油膏剂、乳膏剂或洗剂，或者透皮贴剂。油膏和乳膏例如可用水性或油性基质并加入合适的增稠剂和/或凝胶剂来配方。洗剂可用水性或油性基质来配方，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂，或着色剂。
适于局部给予口腔的制剂包括锭剂，其包含在香味基质中的活性组分，香味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄耆胶；软锭剂，其包含在惰性基质中的活性组分，惰性基质如明胶或者蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，其包含在合适的液体载体中的活性组分。
载体为固体的适于直肠给药的药物配方最优选为单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其它材料，并且栓剂可通过活性化合物与软化的或熔化的载体混合并冷却和在模具中成型来方便地制备。
适于阴道给药的制剂可以是阴道栓、塞子、乳膏、凝胶、糊剂、泡腾剂(foam)或喷雾剂，其中除含有活性组分之外还含有本领域已知的合适的载体。
为了呼吸道给药包括鼻腔内给药，神经氨酸酶抑制剂可通过本领域用于呼吸道给药的任何方法和配方来给药。
因此，化合物通常以溶液或悬浮液形式或干粉形式来给药。
溶液或悬浮液通常是水性的，如单独由水制备的(例如无菌或无热原水)或水和生理可接受的共溶剂(例如，乙醇、丙二醇或聚乙二醇如PEG400)。
这些溶液或悬浮液可另外含有其它赋形剂例如防腐剂(如苯扎氯铵)、增溶剂/表面活性剂如聚山梨醇酯(例如吐温80、司盘80、苯扎氯铵)、缓冲剂、等渗调节剂(例如氯化钠)、吸收促进剂和增稠剂。混悬剂还可另外含有悬浮剂(例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠)。
通过常规方式将溶液剂或混悬剂直接用于鼻腔，例如通过滴管、吸管或喷雾器。配方可以单剂量或多剂量形式提供。后者需要提供定量装置。使用滴管或吸管时，这可通过给予合适的预定体积的溶液或悬浮液由病人完成。用喷雾器给药时，如可通过定量雾化喷雾泵的方式来完成。
也可通过气雾配方的方式来给予呼吸道，其中的化合物在有合适喷射剂的加压包中，喷射剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂通常也可含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过定量阀的提供来控制。
或者，本发明的化合物可以以干粉的形式提供，例如化合物在合适粉末基质中的粉末混合物，粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中适宜地形成凝胶。粉末组合物可以是单剂量形式，例如胶囊或药筒，如明胶的，或水泡包装，其中的粉末可通过吸入器来给药。
在打算用于呼吸道给药的制剂中，包括鼻腔内给药的制剂中，化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小的程度。可通过本领域已知的方法来获得这样的粒度，例如通过微粉化。
需要时，可采用适于活性组分缓释的制剂。
本发明书中，要清楚地理解“包含”一词意指“包括但不限于”，并且“包括”一词具有同样的意思。发明详述本发明通过参考下列非限制性实施例的方式详细描述。
本发明的化合物的特定实例包括分子式(Ia)的化合物，其中间隔基团Y如表1所示。
表1
本发明的化合物可通过下文所描述的方法制备，其中R和R2如在分子式(I)中的定义。
适宜的通式(II)的单体中间体化合物可按照国际专利申请WO97/06157和WO 97/32214中的方法制备。因此，如果7位的基团是芳基碳酸酯(例如N＝4-硝基苯氧基)，那么，可以使用中间体以通过与各种胺(烷基-NH2)反应来制备7-氨基甲酸酯衍生物(Z＝烷基-NH)。
例如，对于本发明某些化合物来说，GG167的(6-氨基己基)-7-氨基甲酸酯衍生物，即下文的化合物(7)是有用的前体。正如本领域技术人员已知的，在将单体与间隔基团连接的过程中，可能需要或要求使用保护基来保护神经氨酸酶结合分子的一个或多个官能团。例如参见Theordore W.Greene和P.G.M.Wuts(John Wiley & Sons，1991)的“有机合成中的保护基团”。 化合物(7)实施例1制备双-[7-(6′-亚乙基脲基己基)-氨基甲酰氧基-5-乙酰氨基-4-胍基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯吡喃糖酸](2)向5-乙酰氨基-7-(6′-氨基己基)-氨基甲酰氧基-4-胍基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯吡喃糖酸(7)(50mg，0.1055mmol)在DMSO(1ml)和吡啶(2.5ml)混合物中的溶液中加入1，4-二异氰氧基丁烷(7.39mg，0.0527mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12.87mg，0.1055mmol)。整个混合物在50℃氩环境下搅拌7天。将混合物过滤并将滤液高真空蒸发至干。残渣在室温下在丙酮(2×20ml)中搅拌24小时并过滤。滤饼用丙酮(5ml)洗涤并在甲醇和水(7∶3)的混合物中重结晶得到标题化合物(2)的白色固体(18.6mg，32％)。MS 1090(M+2)++1H-nmr(CD3OD+D2O)δ(ppm)1.30-1.70(m，20H)，2.01(br s，6H)，2.95-3.20(m，12H)，3.50-3.65(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.90-4.20(m，4H)，4.35-4.70(m，6H)，5.70(br，2H).实施例2制备双-[7-(6′-hexyleneureodo)-氨基甲酰氧基-5-乙酰氨基-
4-胍基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯吡喃糖酸](3)向5-乙酰氨基-7-(6′-氨基己基)-氨基甲酰氧基-4-胍基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯吡喃糖酸(7)(50mg，0.1055mmol)在DMSO(1ml)和吡啶(2.5ml)混合物中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(12.87mg，0.1055mmol)和1，12-二异氰氧基十二烷(13.31mg，0.0527mmol)。整个混合物在50℃氩环境下搅拌7天，然后过滤。将滤液高真空蒸发至干。残渣放入丙酮(2×20ml)中，再溶解在DMSO(1ml)中，然后用丙酮和乙醚(1∶1)的混合物(100ml)稀释，得到白色沉淀。过滤后，滤饼用丙酮(20ml)洗涤并风干，得到粗产物(3)，然后在甲醇和水的混合物中重结晶得到标题化合物(3)的白色粉末(15mg，23.6％)。MS 1202(M+2)++1H-nmr(CD3OD+D2O)δ(ppm)1.25-1.70(m，36H)，1.98(br，s，6H)，2.95-3.20(m，12H)，3.35-3.70(m，4H)，3.80-4.60(m，10H)，5.65(br，2H).实施例3制备氨基酸连接的双-[GG167-7-氨基甲酸酯]；化合物(4)、(5)和(6)按照实施例1和2中所描述的类似的方法，用6-氨基己基-7-氨基甲酸酯化合物(7)或(7)的保护形式作为关键的起始物质来制备化合物(4)、(5)和(6)。各化合物通过其质谱和Nmr数据来表征。实施例4 制备双-[7-(6′-亚甲基胺-N-乙酸-N-乙酰氨基-己基)-氨基甲酰氧基-5-乙酰氨基-4-胍基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯吡喃糖酸](化合物(8)) 向5-乙酰氨基-7-(6′-氨基己基)-氨基甲酰氧基-4-胍基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯吡喃糖酸(7)(76mg，0.16mmol)在DMF(7.5ml)和吡啶(2.5ml)的混合物中的溶液中加入乙二胺四乙酸二酸酐(20.5mg，0.08mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.5mg，0.028mmol)。整个混合物在50℃下搅拌18小时，然后高真空蒸发至干。残渣在二氯甲烷(20ml)和水(10ml)之间分配。水溶液用二氯甲烷(10ml)、乙酸乙酯(10ml)洗涤，然后高真空蒸发至干。残渣用丙酮(50ml×2)研磨并过滤。固体溶解在水(0.5ml)中并在Sephadex G-25(50ml)柱上色谱分离，用水作为洗脱剂，产物冷冻干燥，得到标题化合物(8)(30mg，31％)。MS1206 (M+2)1H-nmr(D2O)(ppm)1.23-1.63(m，16H)，1.98(brs，6H)，3.00-3.20(m，8H)，3.35-3.55(m，6H)，3.60-3.92(m，10H)，4.08(m，4H)，4.43(dd，2H)，4.50(dd，2H)，4.84(dd，2H)，5.66(br，2H).实施例5制备D-谷氨酰-γ-基-α-基胺乙酰基，二-[7-(6′-氨基己基)-氨基甲酰氧基-5-乙酰氨基-4-胍基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯吡喃糖酸]三氟乙酸盐(化合物(9))
将N-Boc-D-谷氨酰-α-基胺乙酸(25mg，0.082mmol)溶解在含三乙胺(16.6mg，0.164mmol)和N-甲基吗啉(16.6mg，0.164mmol)的水(0.25ml)中。澄清的溶液用丙酮(3ml)稀释，然后在干冰-丙酮浴中冷却至-20℃。向该溶液中加入氯甲酸异丁酯(26.95mg，0.197mmol)。反应混合物在-15±2℃下搅拌12分钟，然后与5-乙酰氨基-7-(6′-氨基己基)-氨基甲酰氧基-4-胍基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯吡喃糖酸(7)(116.9mg，0.246mmol)和三乙胺(24.9mg，0.246mmol)的水(2.5ml)溶液合并。所得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后减压蒸发至干。残渣进行闪蒸柱色谱分离(硅胶，2-丙醇∶乙酸∶水＝3∶1∶1作为洗脱剂)，得到标题化合物(9)的N-Boc衍生物，将该衍生物在室温下用三氟乙酸(2ml)处理1小时，真空蒸发至干。残渣冷冻干燥得到标题化合物(9)的三氟乙酸盐(31mg，30.4％)。MS 1118 (M+2)1H-nmr(D2O)(ppm)1.22-1.62(m，16H)，1.98(br.，6H)，2.20(m，2H)，2.41(m，1H)，2.57(m，1H)，2.90-3.25(m，8H)，3.59(br dd，2H)，3.68(br dd，2H)，3.76-4.01(m，3H)，4.10(m，4H)，4.43(br dd，2H)，4.53(br dd，2H)，4.95(br dd，2H)，5.85(br.，2H)实施例6 通过本发明的化合物抑制流感病毒的复制按照文献(例如参见Watanabe等，J.Virological Methods，1994 48257)中所描述的标准方法，测试本发明的化合物抑制甲型流感病毒复制的能力。该测定用MDCK细胞进行，结果显示于下表2中。结果用ID50，即产生50％抑制细胞病变作用时化合物的最小浓度[(μg/ml)]表示，该值通过使用拟合半对数曲线的回归分析程序计算得到。结果表明，二聚化合物(2)、(3)和(4)的抗流感活性均比单体配体分子(7)更强，并且本发明的化合物(2)比高活性化合物(A)[GG167]更有效。化合物的治疗指数可通过最小细胞毒性药物浓度(MTC)除以ID50计算得到。
表2
实施例7通过本发明的化合物抑制流感病毒的复制按照与上述实施例6中所描述方法的类似的标准CPE型分析方法测试本发明的化合物抑制甲型流感/Victoria/3/75 B010复制的能力。三个彼此独立的试验的结果显示于下表3中。
表3
尽管为了清楚和理解的目的而详细地描述了本发明，但对本领域技术人员来说显而易见的是在不脱离本说明书所公开发明主题范围的情况下可以对本文所描述的具体实施方案和方法进行各种修饰和改变。
权利要求
1.包含两个连接到间隔基团或连接基团上的神经氨酸酶结合分子的二聚化合物或其药学可接受的盐或衍生物，其中神经氨酸酶结合分子是结合到流感病毒神经氨酸酶活性部位，但不被该酶断开的化合物。
2.权利要求1的化合物，其中神经氨酸酶结合分子的IC50不超过10-6M。
3.权利要求1或2的化合物，其中二聚分子包含两个结合神经氨酸酶的神经氨酸(唾液酸)或共价连接到普通间隔基团上的环戊基或环己基羧酸衍生物。
4.权利要求1-3中的任一权利要求的化合物，其中所述化合物是通式I的化合物或其药学可接受的衍生物或盐 其中神经氨酸酶结合基团是通过7位连接到间隔基团Y上的2，3-脱氢唾液酸衍生物；R代表叠氮基、羟基、未取代的或取代的胍基，或未取代的或取代的氨基；R2代表COCH3、COCF3、SO2CH3或SO2CF3；X代表O、O(C＝O)、NH、NHCO、O(C＝O)NH、O(C＝S)NH、NH(C＝O)NH，或NH(C＝S)NH；并且间隔基团Y是长度达到100个原子的任选地取代的和/或分支的链，主链原子选自碳、氮、氧和硫。
5.权利要求1-4中的任一权利要求的化合物，其中间隔基团长度为8-100个原子。
6.权利要求5的化合物，其中间隔基团长度为10-50个原子。
7.权利要求6的化合物，其中间隔基团长度为12-30个原子。
8.权利要求1-4中的任一权利要求的化合物，其中R是任选地取代的氨基或胍基；R2是乙酰基或三氟乙酰基；X是O(C＝O)NH；并且Y是长度为10-50个原子的连接基团。
9.权利要求8的化合物，其中R上的取代基选自烷基、羟基烷基、烯丙基、腈、烷氧羰基和酰基。
10.权利要求1-9中的任一权利要求的化合物，其中间隔基团Y选自任选地取代的直链或支链烃链、肽、寡糖、聚氨基酸、聚乙二醇单元、烷基酰氨基烷烃、烷基脲基烷烃，它们可以被单独使用、以多个的形式使用或组合使用。
11.权利要求1-10中的任一权利要求的化合物，其中所述化合物是分子式(Ia)的化合物 并且Y是说明书中表1所列的连接基团之一。
12.权利要求1-11中的任一权利要求的化合物，其中间隔基团Y具有连接其上的附加官能团以改善化合物的药学或药动学性质，所述官能团选自亲脂性的烃基、聚乙二醇(PEG)链和肽。
13.包含权利要求1-12中的任一权利要求的化合物和药学可接受的载体，以及任选地包含一种或多种其它治疗和/或预防组分的药物组合物。
14.权利要求13的组合物，另外包含第二种抗病毒剂。
15.权利要求13的组合物，其中第二种抗病毒剂选自唾液酸类似物、金刚胺、甲金胺和三氮唑核苷。
16.治疗或预防哺乳动物正粘病毒或副粘病毒感染的方法，其包括给予需要该治疗的哺乳动物有效量的权利要求1-12中的任一权利要求的化合物的步骤。
17.权利要求16的方法，其中感染是由甲型流感病毒或乙型流感病毒引起的。
18.权利要求16或17的方法，其中哺乳动物是人。
19.权利要求16-18中的任一权利要求的方法，其中化合物是分子式(I)或分子式(Ia)的化合物。
20.权利要求16-19中的任一权利要求的方法，其中剂量范围为约每天0.01-100mg/kg体重。
21.权利要求1-12中的任一权利要求的化合物，在治疗或预防正粘病毒或副粘病毒感染中用作活性治疗剂。
22.权利要求1-12中的任一权利要求的化合物在治疗或预防病毒感染的药物的生产中的应用。
23.检测流感病毒的方法，其包括将权利要求1-12中的任一权利要求的化合物与怀疑包含病毒的样品接触的步骤。
全文摘要
本发明涉及新的二聚化合物,其制备方法,其药物配方及其作为抗病毒剂的应用。该化合物对抗流感病毒特别有用。尤其,本发明提供包含两个连接到间隔基团或连接基团上的神经氨酸酶结合分子的二聚化合物。优选地,该二聚分子包含两个结合神经氨酸酶的神经氨酸(唾液酸)或共价连接到普通间隔基团上的环戊基或环己基羧酸衍生物。本发明也公开并要求保护药物组合物以及治疗、预防和诊断方法。
文档编号G01N33/569GK1343205SQ00804901
公开日2002年4月3日 申请日期2000年3月9日 优先权日1999年3月12日
发明者吴文扬, 蓓蒂·金 申请人:百奥塔科学管理有限公司