一种3-羟基-2-硝基吡啶的合成工艺的制作方法
【技术领域】：
[0001] 本发明设及一种3-径基-2-硝基化晚的合成工艺，属于化学合成技术领域。
【背景技术】：
[0002] 克挫替尼是美国Pfizer公司近年来所研制发明的一种小分子新型多祀点酪氨酸 激酶的抑制剂（即TKI)。2011年8月，TKI得到美国食品药品管理局（抑A)批准，可将其 用于治疗间变性淋己瘤激酶（ALK)阳性的晚期NS化C，作为世界上第一个研制开发的关于 ALK阳性NSCLC的小分子酪氨酸激酶抑制剂，克挫替尼可有效地抑制肝细胞生长因子受体 (HGFR)W及间变型淋己瘤激酶（ALK)的生长，而3-径基-2-硝基化晚则是合成克挫替尼的 一个重要的中间体。
[0003]目前，3-径基-2-硝基化晚的合成方法已经有了不少的报道，多数的合成反应均 采用W下工艺：W3-径基化晚为起始原料，然后再用混酸作为硝化试剂进行硝化反应，该 反应的污染严重，对设备的腐蚀也很大，例如Wulff等人Qournalof化ganic化emistry， 1967,478~480)报道了 3-径基-2-硝基化晚的合成可用3-径基化晚在溫度低于30°C， 混酸（浓硫酸+浓硝酸）条件下进行硝化反应。
[0004] 中国专利申请201310646370. 8亦公开了采用3-径基化晚在（浓硫酸+浓硝酸） 条件下，与浓氨水反应获得3-径基-2-硝基化晚。
[0005] 中国专利申请201410262177. 9公开了一种替代方案，是采用硝酸盐与浓硫酸，通 过加热条件下，硝酸盐与浓硫酸逐渐生成高纯度的硝酸，来进行硝化反应，但运种工艺只是 通过将硝酸盐代替浓硝酸，从而更方便的加入到反应器中，其依然是采用浓硫酸和浓硝酸 来完成硝化反应，因此，还是会存在上述问题。
[0006] 且上述合成工艺，其收率普遍偏低，一般在30-40 %左右。
【发明内容】
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[0007] 本发明的目的在于提供一种3-径基-2-硝基化晚的合成工艺，解决其合成工艺中 强酸使用过多的问题，W及收率过低的问题。
[0008] 本发明采取的技术方案如下：
[0009] 一种3-径基-2-硝基化晚的合成工艺，其特征在于，包括W下步骤：在质量分数 20-30 %的盐酸溶液中，加入慷胺、双氧水，盐酸、慷胺、双氧水的摩尔比为1:5:1~2，反应 完成后得到3-径基化晚；将3-径基化晚、乙酸乙醋、硝酸盐和乙酸酢加到=口瓶中，3-径 基化晚、硝酸盐和乙酸酢的摩尔比为1~2:1~2:10, 35-45°C的溫度下反应，得到3-径 基-2-硝基化晚。
[0010] 所述的硝酸盐优选为Cu(N03)2? 3&0、NaN〇3或KNO3。
[0011] 本发明设及的反应方程式如下：
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[0013] 本发明的原理如下：
[0014] 本发明通过对慷胺氧化水解法工艺进行优化研究，使其和硝化反应组成叠缩工艺 路线，大大缩短了反应的后处理过程，同时硝化反应中，采用金属硝酸盐/醋酢体系替代混 酸进行硝化反应，避免了浓硫酸和浓硝酸的使用，不仅解决了设备腐蚀和环境问题，且大大 提高了反应的产率，经试验统计，两步反应的产率可在80%W上。
[0015] 采用W下工艺条件，可W获得更好的反应收率：
[001引制备3-径基化晚：在装有溫度计，回流冷凝管，恒压滴液漏斗，磁力揽拌的250ml的S颈烧瓶中加入85ml20 %浓度（质量分数）的盐酸溶液，之后慢慢滴加IOg的慷胺滴加 完毕，冷却至l0°C之间，慢慢滴加19ml的30%浓度（质量分数）的&02,滴加时间为30~ 40分钟，滴完后，保溫时间1. 5小时，加热至100°C，加热回流2. 5~3小时，点样监控反应 终点，反应完之后冷却至室溫，用Imol/L的化OH调节PH7~8,乙酸多次萃取得到3-径基 化晚8.Ig,产率为83%。
[0017] 基于上述工艺，调整盐酸浓度，滴加双氧水时的溫度，慷胺：盐酸：双氧水的比值， 得到的收率如下表。
[0021] 制备3-径基-2-硝基化晚：将IOg的3-径基化晚和80ml的乙酸乙醋和4. 2g的 KN03和21ml的乙酸酢加到250血的S口瓶中，45°C的溫度下加热磁力揽拌反应，点样监控 反应终点，反应完之后冷却到室溫，抽滤，用少量乙酸乙醋洗涂1~2次，取滤液用化OH饱 和溶液调节抑至中性，用乙酸乙醋萃取3~4次，取萃取液加活性炭加热回流1小时后，冷 却过滤，取滤液用无水硫酸儀干燥，过滤，置于旋转蒸发仪上浓缩后，置于干燥箱烘干。得到 3-径基-2-硝基化晚11. 9g，产率为81 %。
[0022] 基于上述工艺，调整溫度、硝酸盐种类、硝酸盐用量、乙酸酢用量，得到的收率如下 表。
[0025] 制备3-径基-2-硝基化晚：将50g的3-径基化晚和400ml的乙酸乙醋和74g的 KN03和367ml的乙酸酢加到IL的S口瓶中，45 °C的溫度下加热机械揽拌反应，点样监控 反应终点，反应完之后冷却到室溫，抽滤，用少量乙酸乙醋洗涂1-2次，取滤液用化OH饱和 溶液调节抑至中性，用乙酸乙醋萃取3-4次，取萃取液加活性炭加热回流1小时后，冷却 过滤，取滤液用无水硫酸儀干燥，过滤，置于旋转蒸发仪上浓缩后，置于干燥箱烘干。得到 3-径基-2-硝基化晚66g，产率为90 %。
[0026] 本发明的有益效果如下：
[0027] (1)本发明通过对慷胺氧化水解法工艺进行研究，使其和硝化反应组成叠缩反应， 大大缩短了反应的后处理过程；
[0028] (2)同时硝化反应中，采用金属硝酸盐替代混酸来进行硝化反应，避免了浓硫酸和 浓硝酸的使用，不仅解决了设备腐蚀和环境问题，且大大提高了反应的产率；
[0029] (3)通过调整反应原料配比、溫度、硝酸盐用量等，反应收率比现有技术有大幅度 提高，经试验统计，两步反应的总产率可在80%W上。
[0030] W下结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步描述。
【附图说明】：
[0031] 图1为本发明实施例制备的3-径基-2-硝基化晚的伯NMR，400M，溶剂CDCI3) 核磁共振图谱；
[0032]图2为本发明实施例制备的3-径基-2-硝基化晚的高效液相色谱图（岛津 LC-10AT，色谱柱：Shim-PakVP-ODS柱，150X4. 6mm，5um，检测波长：254皿，溶剂：乙腊：水 =30 ：70)；
[0033] 图2检测的峰表如下：
[0034] 峰表
[0035]检测器AChl254nm
【具体实施方式】：
[0037] 实施例1:制备3-径基化晚。
[0038] 在装有溫度计，回流冷凝管，恒压滴液漏斗，磁力揽拌的250ml的=颈烧瓶中加入 85ml20%的盐酸溶液（0. 510mol)，之后慢慢滴加IOg的慷胺（0. 102mol),滴加完毕，冷却至 l〇°C之间，慢慢滴加19ml的30%浓度的&〇2,滴加时间为30~40分钟，滴完后，保溫时间 1. 5小时，加热至100°C，加热回流2. 5~3小时，点