一种医药中间体杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，更具体地涉及一种杂环取代吡啶氮氧化 物的合成方法，属于化工中间体合成领域和医药中间体技术领域。
【背景技术】
[0002] 吡啶类化合物是用于天然产物、药物以及合成材料的构筑砌块，但由于吡啶自身 的弱反应性和较差的区域选择性，导致在合成中常常需要预先官能化，现有技术中也已经 报道了多种N-活化的吡啶类化合物，尤其是吡啶氮氧化物备受人们关注。
[0003] 近年来，有关吡啶氮氧化物的修饰或改造已经出现了多篇报道，例如：
[0004] Wu Junliang等（"Palladium-Catalyzed Alkenylation of Quinoline-N-oxides via C-H Activation under ExternaI-Oxidant-Free Conditions"，J.Am.Chem. Soc.，2009, 131，13888-13889)报道了一种苯并吡啶氮氧化物与烯基的偶联反应方法，反应 式如下：
[0005]
[0006] Tan Yichen 等（"Mechanistic Studies on Direct Arylation of Pyridine N-Oxide:Evidence for Cooperative Catalysis between Two Distinct Palladium Centers", J. Am. Chem. Soc.，2012, 134, 3683-3686)报道了一种采用 Pd(OAc)JP PtBu 3催化 的吡啶氮氧化物的直接芳基化反应，其反应式如下：
[0007]
[0008] Xiao Bin 等（"Palladium-Catalyzed C_H Activation/Cross-Coupling of Pyridine N-Oxides with Nonactivated Secondary Alkyl Bromides"，J.Am. Chem. Soc.，2013, 135, 616-619)报道了一种吡啶氮氧化物与不活泼二级或三级烷基溴的偶联反 应，其反应式如下：
[0009]
[0010] 如上所述，尽管现有技术中存在多种吡啶氮氧化物的合成方法，但仍存在一些缺 陷，例如适用范围窄、反应收率不高等诸多弊端。
[0011] 有鉴于此，本发明人旨在通过探索复合反应体系以期能够应用于新型底物与吡啶 氮氧化物的偶联反应之中，并期望实现物料的高效转化，进而满足现阶段有机、化工、医药 等领域研发和生产的需求。
【发明内容】
[0012] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研宄和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式（II)杂 环取代吡啶氮氧化物的合成方法，所述方法包括：在惰性气体氛围下，向反应釜中加入式 (I)化合物与四氢呋喃，然后依次加入催化剂、碱、氧化剂和助剂，搅拌升温至SO-KKTC反 应8-10小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用 无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过柱纯化得到式（II)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C 6烷氧基或者未取代或带有取代基的苯基；所 述取代基为H、卤素、C1-C6烷基或C ^(^烷氧基。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义 的"(^-(：6烷基"与O原子相连后的基团。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元 素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酰丙酮铁（Fe(acac)3)与N-甲 基-N-正丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐的混合物，其中Fe (acac) 3和N-甲基-N-正 丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐的摩尔比为1:0. 1-0. 2,例如可为1:0. 1、1:0. 12、 1:0. 14,1:0. 16,1:0. 18,1:0. 2〇
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU)、四甲 基乙二胺（TMEDA)、Ν，Ν' -二甲基乙二胺（DMEDA)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)、三异丙醇胺 或二异丙醇胺中的任意一种，最优选为三异丙醇胺。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为过氧化氢异丙苯、过氧化二叔丁基、 K2S2O8、间氯过氧苯甲酸（m-CPBA)、二叔丁基过氧化物中的任意一种，最优选为过氧化氢异 丙苯。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为十二烷基磺酸钠、对甲苯磺酸钠中的任 意一种，最优选为对甲苯磺酸钠。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与四氢呋喃的摩尔体积比为 1:3-3. 5,非限定性地例如可为 1:3、1:3. 1、1:3. 2、1:3. 3、1:3. 4 或 1:3. 5。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0.06-0. 1，即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的两种组分的摩尔用量之 和的比为 1:0. 06-0. 01，非限定性地例如可为 1:0. 06、1:0. 07、1:0. 08、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1. 5,例如可 为 1:1、1:1· 2、1:1· 4 或 1:1. 5。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-3,例如 可为 1:2、1:· 2. 5、1:3。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 05-0. 08， 例如可为 1:0. 〇5、1:· 0· 06、1:0· 07 或 1:0. 08。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述惰性气体可为氮气或氩气，为了节约成本，优选 使用氮气。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，过柱纯化可使用300-400目硅胶色谱柱，洗脱液是 体积比为1:2-3的丙酮与乙酸乙酯的混合液。
[0030] 综合上述，本发明人在大量文献调研的基础上，通过实验筛选来对各物料进行优 化选择，从而得出最佳的反应体系和配比，实现了可用作医药中间体的杂环取代吡啶氮氧 化物的合成方法，并大大提高了反应收率，具有反应条件温和、反应时间短、产物收率高等 诸多优点，具有广泛的工业化应用前景。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0032] 实施例1
[0033]
[0034] 在氮气氛围下，向反应釜中加入IOOmmol式（I)化合物与300mmol四氢呋喃，然后 依次加入6mmol催化剂、IOOmmol碱三异丙醇胺、200mmol氧化剂过氧化氢异丙苯和5mmol 助剂对甲苯磺酸钠，搅拌升温至80°C反应10小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐 水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过300-400目硅胶柱色 谱，以体积比为1:2的丙酮与乙酸乙酯的混合液作为洗脱液，从而得到式（II)化合物，产率 为 97. 2%。
[0035] 其中，催化剂为Fe (acac) 3和N-甲基-N-正丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐 的混合物，其中Fe (acac) 3和N-甲基-N-正丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐的摩尔比 为 1:0.1〇
[0036] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8. 24 (d，J = 6. 32Hz，1H)，7. 53 (d，J = 7. 68Hz，1H)，7. 3 4-7. 28 (m，1H)，7. 22-7. 17 (m，1H)，5. 36 (t，J = 6. 42Hz，1H)，4. 14-4. 07 (m，1H)，4. 01-3. 94 ( m，1H)，2. 77-2. 65 (m，1H)，2. 09-1. 98 (m，1H)，I. 92-1. 81 (m，2H)。
[0037] HRMS (ESI) ([M+H] +) : 166. 08。
[0038] 实施例2
[0039]
[0040] 在氮气氛围下，向反应釜中加入IOOmmol式（I)化合物与320mmol四氢呋喃，然后 依次加入8mmol催化剂、130mmol碱三异丙醇胺、250mmol氧化剂过氧化氢异丙苯和7mmol 助剂对甲苯磺酸钠，搅拌升温至90°C反应9小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐 水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过300-400目硅胶柱色 谱，以体积比为1:3的丙酮与乙酸乙酯的混合液作为洗脱液，从而得到式（II)化合物，产率 为 97. 5%。
[0041] 其中，催化剂为Fe (acac) 3和N-甲基-N-正丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐 的混合物，其中Fe (acac) 3和N-甲基-N-正丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐的摩尔比 为 1:0.15。
[0042] 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : δ 8. 47 (s，1H)，7. 58-7. 55 (m，1H)，7. 54-7. 51 (m，3H)，7. 48 -7.41(m，4H)，5.42(t，J = 6·04Ηζ，1Η)，4· 17-4. 11 (m，1H) ,4.03-3. 96 (m，1H) ,2.