77-2. 71 (m ，1H)，2· 07 (br，1H)，I. 92 (br，2H)。
[0043] HRMS (ESI) ([M+H] +) : 242. 11。
[0044] 实施例3
[0045]
[0046] 在氮气氛围下，向反应釜中加入IOOmmol式⑴化合物与350mmol四氢呋喃，然后 依次加入IOmmol催化剂、150mmol碱三异丙醇胺、300mmol氧化剂过氧化氢异丙苯和8mmol 助剂对甲苯磺酸钠，搅拌升温至l〇〇°C反应8小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐 水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过300-400目硅胶柱色 谱，以体积比为1:2的丙酮与乙酸乙酯的混合液作为洗脱液，从而得到式（II)化合物，产率 为 97. 7%。
[0047] 其中，催化剂为Fe (acac) 3和N-甲基-N-正丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐 的混合物，其中Fe (acac) 3和N-甲基-N-正丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐的摩尔比 为 1:0.2〇
[0048] 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : δ 8. 06 (d，J = 6. 84Hz，1H)，7. 06 (s，1H)，6. 75-6. 68 (m，IH )，5· 34 (br，1H)，4· 12-4. 07 (m，1H)，3· 98-3. 91 (m，1H)，3· 84 (s，3H)，2· 76-2. 71 (m，1H)，2· 01 (br，1H)，I. 86(br，2H)。
[0049] HRMS (ESI) ([M+H] +) : 196. 09。
[0050] 实施例4
[0051]
[0052] 在氮气氛围下，向反应爸中加入IOOmmol式（I)化合物与330mmol四氢呋喃，然后 依次加入7mmol催化剂、125mmol碱三异丙醇胺、240mmol氧化剂过氧化氢异丙苯和6mmol 助剂对甲苯磺酸钠，搅拌升温至90°C反应10小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐 水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过300-400目硅胶柱色 谱，以体积比为1:3的丙酮与乙酸乙酯的混合液作为洗脱液，从而得到式（II)化合物，产率 为 97. 1%。
[0053] 其中，催化剂为Fe (acac) 3和N-甲基-N-正丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐 的混合物，其中Fe (acac) 3和N-甲基-N-正丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐的摩尔比 为 1:0.15。
[0054] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8. 08 (d，J = 6. 52Hz，1H)，7. 34 (s，1H)，6. 99-6. 93 (m，IH )，5· 32 (t，J = 6. 60Hz，1H)，4· 16-4. 07 (m，1H)，3· 98-3. 91 (m，1H)，2· 74-2. 66 (m，1H)，2· 36 ( s，3H)，2· 08-1. 96 (m，1H)，I. 92-1. 81 (m，2H)。
[0055] HRMS (ESI) ([M+H] +) : 180. 10。
[0056] 实施例5-12 :催化剂的考察
[0057] 实施例5-8 :除仅仅使用为原来两种组分用量之和的Fe (acac) 3作为催化剂外，其 它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4,顺次得到实施例5-8。
[0058] 实施例9-12 :除仅仅使用为原来两种组分用量之和的N-甲基-N-正丁基吡咯双 (三氟甲烷磺酰）亚胺盐作为催化剂外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4,顺次 得到实施例9-12。
[0059] 结果见下表1。
[0060] 表1
[0061]
[0062] 由此可见，当使用单一组分作为催化剂时，均导致产物产率有显著降低，这证明当 使用Fe (acac)jP N-甲基-N-正丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐的混合物时，两者之 间能够发挥意想不到的协同催化效果，从而取得本发明的优异效果。
[0063] 实施例13-16 :催化剂的考察
[0064] 除分别将实施例1-4中的Fe (acac)3替换为如下的铁化合物外，其它操作均不变， 从而得到了实施例13-16,所使用的铁化合物、对应关系和产物产率见下表2。
[0065] 表 2
[0066]
[0067] 由此可见，双组分催化剂中的铁化合物种类对于最终的产物产率有显著影响，只 有Fe (acac) 3才取得本发明的优异效果。
[0068] 实施例17-21 :碱的考察
[0069] 除分别将实施例1-4中的三异丙醇胺替换为如下的碱外，其它操作均不变，从而 得到了实施例17-21，所使用的碱、对应关系和产物产率见下表3。
[0070] 表 3
[0071]
[0072] 由此可见，其中当碱使用三异丙醇胺时，能够取得本发明的优异效果，即便是使用 与其非常类似的二异丙醇胺，产物产率也有显著降低。
[0073] 实施例22-25 :氧化剂的考察
[0074] 除分别将实施例1-4中的过氧化氢异丙苯替换为如下的氧化剂外，其它操作均不 变，从而得到了实施例22-25,所使用的氧化剂、对应关系和产物产率见下表4。
[0075] 表 4
[0076]
[0077] 由此可见，在氧化剂中，过氧化氢异丙苯具有最好的效果。
[0078] 实施例26-33 :助剂的考察
[0079] 实施例26-29 :除省略掉实施例1-4中的助剂对甲苯磺酸钠外，其它操作均不变， 从而重复进彳丁了实施例1_4,顺次得到实施例26_29。
[0080] 实施例30-33 :除将其中的助剂对甲苯磺酸钠替换为十二烷基磺酸钠外，其它操 作均不变，从而重复进行了实施例1-4,顺次得到实施例30-33。
[0081] 结果见下表5。
[0082] 表 5
[0083]
[0084] 注："--"表不不存在。
[0085] 由此可见，当省略掉助剂时，导致产率有大幅度降低；而当将助剂替换为十二烷基 磺酸钠时，同样的产率有显著降低（但产率仍显著高于未使用任何助剂时的产率）。
[0086] 如上所述，本发明提供了一种杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法，所述方法通过 催化剂、碱、助剂和氧化剂的合适选择与组合，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合 物的合成提供了一种全新的合成方法，在医药中间体合成技术领域和有机化学合成领域具 有广泛的应用前景和工业化生产潜力。
[0087] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（n)杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法，所述方法包括：在惰性气体氛围 下，向反应釜中加入式（I)化合物与四氢呋喃，然后依次加入催化剂、碱、氧化剂和助剂，搅 拌升温至80-100°C反应8-10小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐水，用乙醚萃取 三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过柱纯化得到式（II)化合物，其中，R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者未取代或带有取代基的苯基；所述取 代基为H、卤素、C1-C6烷基或C「(：6烷氧基。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为乙酰丙酮铁（Fe(acac) 3) 与N-甲基-N-正丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐的混合物，其中Fe(acac)JPN-甲 基-N-正丁基吡咯双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐的摩尔比为1:0. 1-0. 2。3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述碱为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯 (DBU)、四甲基乙二胺（TMEDA)、N，N' -二甲基乙二胺（DMEDA)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)、 三异丙醇胺或二异丙醇胺中的任意一种，最优选为三异丙醇胺。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为过氧化氢异丙 苯、过氧化二叔丁基、K2S2O8、间氯过氧苯甲酸（m-CPBA)、二叔丁基过氧化物中的任意一种， 最优选为过氧化氢异丙苯。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为十二烷基磺酸钠、 对甲苯磺酸钠中的任意一种，最优选为对甲苯磺酸钠。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与四氢呋 喃的摩尔体积比为1:3-3. 5。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 06-0. 1。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与碱的摩 尔比为1:1-1. 5。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与氧化剂 的摩尔比为1:2-3。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与助剂的 摩尔比为1:0. 05-0. 08。
【专利摘要】本发明涉及下式(II)杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法，所述方法包括：在惰性气体氛围下，向反应釜中加入式(I)化合物与四氢呋喃，然后依次加入催化剂、碱、氧化剂和助剂，搅拌升温至80-100℃反应8-10小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过柱纯化得到式(II)化合物，其中，R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者未取代或带有取代基的苯基。所述方法通过催化剂、碱、助剂和氧化剂的合适选择与组合，可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域和有机化学合成领域具有广泛的应用前景和工业化生产潜力。
【IPC分类】C07D405/04
【公开号】CN104961734
【申请号】CN201510355618
【发明人】王伍顺
【申请人】王伍顺
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年6月24日