一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合 物。
【背景技术】
[0002] 盐酸法舒地尔（fasudil hydrochloride，1)，是日本旭化成株式会社和名古屋大 学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca2+诘抗剂，该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改 善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中国上市，主要用于蛛网膜下腔出血后脑血 管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善，其临床应用范围还将不断扩展，市场前景 看好。
[0003] 由于盐酸法舒地尔具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变 等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。然而现有技术并未 提出相应的解决方案，现有技术所涉及的晶型也未对此进行改善。
[0004] 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分 子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与 临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药物 的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合 强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解 度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差 异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最 终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。
[0005] 本发明人从盐酸法舒地尔原料药入手，进行了大量的试验，惊喜地得到了一种不 同于现有技术的盐酸法舒地尔化合物，该化合物与现有技术相比，纯度高，流动性好，稳定 性好，不易吸湿，杂质含量低，生物利用度高。
【发明内容】
[0006] 本发明的首要发明目的在于提出了一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化 合物； 本发明的第二发明目的在于提出了该盐酸法舒地尔化合物的制备方法。
[0007] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为： 一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合物，所述化合物使用Cu-Κα射线测量 得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0008] 本发明还涉及该盐酸法舒地尔晶体化合物的制备方法，包括以下步骤： (1) 将盐酸法舒地尔粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升温，搅拌至完全溶解； (2) 在声场的作用下，边搅拌边加入乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液； (3) 乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在声场的作用下，降温，养晶2小时，洗 涤，真空干燥，得到盐酸法舒地尔化合物。
[0009] 其中步骤（1)中所述水、乙腈的混合溶液的体积为盐酸法舒地尔重量的4倍，水、 乙腈的体积比为3:1 ;步骤（1)中所述升温至30°C;步骤（2)中所述声场频率为30KHz、输出 功率为45W ;步骤（2)中所述乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液的体积为盐酸法舒地尔重 量的8倍，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为1:2:1 ;步骤（2)中所述搅拌速度为150转/ 分钟，加入速度为100毫升/分钟；步骤（3)中所述声场频率为25KHz、输出功率为40W ;步 骤（3)中所述降温是指以KTC /小时降温至_5°C。
[0010] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体 化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态 也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可 能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治疾病 的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0011] 现有技术中，针对盐酸法舒地尔的晶型，已经有不少研宄，但是杂质含量、稳定性 及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
[0012] 本发明经过大量的试验研宄，制得了一种不同于现有技术的盐酸法舒地尔晶体化 合物，该盐酸法舒地尔化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿性，杂质含量低，为 制剂的制备带来了方便。
【附图说明】
[0013] 图1为实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物使用Cu-Κα射线测量得到 的X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0014] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
[0015] 实施例1:盐酸法舒地尔晶体化合物的制备 (1) 将盐酸法舒地尔粗品加入到体积为盐酸法舒地尔重量的4倍的水、乙腈的混合溶 液中，水、乙腈的体积比为3:1，升温至30°C，搅拌至完全溶解； (2) 在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为盐酸法舒地尔重 量8倍的乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为1:2:1，搅 拌速度为150转/分钟，加入速度为100毫升/分钟； (3) 乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声 场下，以l〇°C /小时降温至_5°C，养晶2小时，洗绦，真空干燥，得盐酸法舒地尔化合物。
[0016] 使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定 其纯度为99. 9%。
[0017] 实验例1:流动性试验 该实验例对本发明实施例1制得的盐酸法舒地尔晶体的流动性进行了检测。
[0018] 方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸法舒地尔（批次：1、2、3、4、5 和6)，分别从6批制得的盐酸法舒地尔中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适 宜高度，使盐酸法舒地尔晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测 出盐酸法舒地尔堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角Θ)。结果见表1: 表1盐酸法舒地尔的流动性试验结果
从表1的实验结果分析，本发明的盐酸法舒地尔晶体的流动性很好。
[0019] 实验例2:影响因素试验 1、高温试验 取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 于40 ± 2°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试 验结果与〇天比较。
[0020] 2、高湿度试验 取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 在25±2°C相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点 考察项目进行检测，试验结果与〇天比较。
[0021] 3、强光照射试验 取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 置于照度为45001X的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目 进行检测，结果与0天比较。结果见表2 表2影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高 湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
[0022] 实验例3:加速实验 取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物3批和市售原料，模拟上市包装，置密 封洁净容器中，于40°C ±2°C、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、 2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表3。
[0023] 表3加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定 性好，总杂含量低。
[0024] 实验例4:吸湿性试验 1仪器：PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱； 2方法：取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和，干燥器底部应 有过量的盐存在)，干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量 瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25°C恒温恒湿培养箱或 20°C稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
[0025] 计算公式：吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重 量X 100%。结果如表4 : 表4吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的盐酸法舒地尔晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
【主权项】
1. 一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合物，其特征在于：所述化合物使用 Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合物，其特征在于， 所述化合物的制备方法包括以下步骤： (1) 将盐酸法舒地尔粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升温，搅拌至完全溶解； (2) 在声场的作用下，边搅拌边加入乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液； (3) 乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在声场的作用下，降温，养晶2小时，洗 涤，真空干燥，得到盐酸法舒地尔化合物。3. 根据权利要求2所述的改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合物，其特征在于： 步骤（1)中所述水、乙腈的混合溶液的体积为盐酸法舒地尔重量的4倍，水、乙腈的体积比 为 3:1〇4. 根据权利要求2所述的改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合物，其特征在于： 步骤（1)中所述升温至30°C。5. 根据权利要求2所述的改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合物，其特征在于： 步骤（2)中所述声场频率为30KHz、输出功率为45W。6. 根据权利要求2所述的改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合物，其特征在于： 步骤（2)中所述乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液的体积为盐酸法舒地尔重量的8倍，乙 醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为1:2:1。7. 根据权利要求2所述的改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合物，其特征在于： 步骤（2)中所述搅拌速度为150转/分钟，加入速度为100毫升/分钟。8. 根据权利要求2所述的改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合物，其特征在于： 步骤（3)中所述声场频率为25KHz、输出功率为40W。9. 根据权利要求2所述的改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合物，其特征在于： 步骤（3)中所述降温是指以KTC /小时降温至_5°C。
【专利摘要】本发明公开了一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔化合物，属于医药技术领域。所述盐酸法舒地尔化合物为晶体，其使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。该盐酸法舒地尔化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低，生物利用度高。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN104961729
【申请号】CN201510471740
【发明人】王贵宾
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年8月5日