一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊。
【背景技术】
[0002] 盐酸法舒地尔（fasudilhydrochloride，1)，是日本旭化成株式会社和名古屋大 学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RH0激酶抑制剂和新型细胞内Ca2 +拮抗剂，该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改 善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中国上市，主要用于蛛网膜下腔出血后脑血 管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善，其临床应用范围还将不断扩展，市场前景 看好。
[0003] 由于盐酸法舒地尔具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变 等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。然而现有技术并未 提出相应的解决方案，现有技术所涉及的晶型也未对此进行改善。
[0004] 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分 子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与 临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药物 的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合 强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解 度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差 异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最 终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。
[0005] 本发明人从盐酸法舒地尔原料药入手，进行了大量的试验，得到了一种不同于现 有技术的盐酸法舒地尔晶体化合物，该盐酸法舒地尔化合物的纯度高，流动性好，稳定性 好，不易吸湿，杂质含量低，为制剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶型化 合物制得的胶囊剂，溶出度高，稳定性好，生物利用度高，非常适于临床应用。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊。
[0007] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊，所述的组合物胶囊由盐酸法舒地尔、淀 粉、糊精、磷脂酰乙醇胺、羟丙甲纤维素、95%乙醇、滑石粉制成；所述的盐酸法舒地尔为晶 体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0008] 优选地，所述组合物由3重量份的盐酸法舒地尔、10-14重量份的淀粉、8-12重量 份的糊精、1. 5-1. 9重量份的磷脂酰乙醇胺、0. 4-0. 6重量份的羟丙甲纤维素、5-7重量份的 95%乙醇、0. 4_0. 6重量份的滑石粉制成。
[0009] 优选地，所述组合物由3重量份的盐酸法舒地尔、12重量份的淀粉、10重量份的糊 精、1. 7重量份的磷脂酰乙醇胺、0. 5重量份的羟丙甲纤维素、6重量份的95%乙醇、0. 5重量 份的滑石粉制成。
[0010] 所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤： (1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将盐酸法舒地尔粉碎100目； (3) 粘合剂的配制：取处方量95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的羟丙甲 纤维素，搅拌均匀； (4) 混合制粒：将盐酸法舒地尔、淀粉、糊精、磷脂酰乙醇胺加到湿法混合制粒机中，开 启搅拌电机干混15分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材； (5) 干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-65 °C，干燥 100-120分钟，干燥后将物料18目整粒； (6) 混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、 混合时间15分钟； (7) 胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装； (8) 包装。
[0011] 所述的盐酸法舒地尔的晶体的制备方法包括以下步骤： 配制35°C的盐酸法舒地尔粗品饱和丙醇溶液，然后加入体积为饱和丙醇溶液体积的 10倍的二氯甲烷和氯仿的混合溶剂，所述的二氯甲烷和氯仿的体积比为5:1. 5,搅拌均匀 后，边降温边搅拌，降温速度为l〇°C/小时，搅拌速度为95转/分钟，同时加入体积为二氯 甲烷和氯仿的混合溶剂体积5倍的丁醇，降温至-10°C后停止搅拌，静置养晶2小时，过滤， 减压干燥后得到盐酸法舒地尔晶体化合物。
[0012] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0013] 现有技术中，针对盐酸法舒地尔的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性 及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
[0014] 本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸法舒地尔晶体化 合物，该盐酸法舒地尔化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低，为制 剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的胶囊剂，溶出度高， 稳定性好，生物利用度高，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0015]图1为本发明实施例1制备的盐酸法舒地尔晶体使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0016] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0017] 实施例1:盐酸法舒地尔晶体的制备 配制35°C的盐酸法舒地尔粗品饱和丙醇溶液，然后加入体积为饱和丙醇溶液体积的 10倍的二氯甲烷和氯仿的混合溶剂，所述的二氯甲烷和氯仿的体积比为5:1. 5,搅拌均匀 后，边降温边搅拌，降温速度为l〇°C/小时，搅拌速度为95转/分钟，同时加入体积为二氯 甲烷和氯仿的混合溶剂体积5倍的丁醇，降温至-10°C后停止搅拌，静置养晶2小时，过滤， 减压干燥后得到盐酸法舒地尔晶体化合物。
[0018] 制备得到的盐酸法舒地尔晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示。
[0019] 实施例2:盐酸法舒地尔胶囊的制备 处方：3重量份的实施例1制得的盐酸法舒地尔晶型化合物、10重量份的淀粉、8重量 份的糊精、1. 5重量份的磷脂酰乙醇胺、0. 4重量份的羟丙甲纤维素、5重量份的95%乙醇、 0.4重量份的滑石粉。
[0020] 制备方法： (1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将盐酸法舒地尔粉碎100目； (3) 粘合剂的配制：取处方量95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的羟丙甲 纤维素，搅拌均匀； (4) 混合制粒：将盐酸法舒地尔、淀粉、糊精、磷脂酰乙醇胺加到湿法混合制粒机中，开 启搅拌电机干混15分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材； (5) 干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-65 °C，干燥 100-120分钟，干燥后将物料18目整粒； (6) 混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、 混合时间15分钟； (7) 胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装； (8) 包装。
[0021] 实施例3:盐酸法舒地尔胶囊的制备 处方：3重量份的实施例1制得的盐酸法舒地尔晶型化合物、12重量份的淀粉、10重量 份的糊精、1. 7重量份的磷脂酰乙醇胺、0. 5重量份的羟丙甲纤维素、6重量份的95%乙醇、 0. 5重量份的滑石粉。
[0022] 制备方法： (1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将盐酸法舒地尔粉碎100目； (3) 粘合剂的配制：取处方量95