一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法 及其药物组合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸法舒地尔（fasudil hydrochloride，1)，化学名称为六氢一 1 一（5 -磺酰基 异喹啉）一 I(H) - 1，4 一二氮杂卓盐酸盐，是日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发 的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca 2+拮抗剂，该 药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微 循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。1995年6月 由日本旭化成公司上市，2004年在中国上市，主要用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引 起的缺血性脑血管疾病症状的改善，其临床应用范围还将不断扩展，市场前景看好。
[0003] CN102060845A公开了一种法舒地尔的III晶型及其制备方法和用途，所述的盐酸 法舒地尔V晶型，使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在6. 480、13. 620、 14. 780、16· 700、20· 500、20· 800、21· 540、24· 580、25· 540 度 2 Θ 处有峰有特征峰，本发明提 供的制备方法，本发明的盐酸法舒地尔晶型具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率 高，纯度高等特点，适于工业生产，本发明还进一步公开了盐酸法舒地尔在改善和预防由多 种原因引起的缺血性脑血管疾病的应用。
[0004] CN101985444A涉及一种盐酸法舒地尔的V晶型及其制备方法和用途，所述的盐酸 法舒地尔V晶型，使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在6. 260、8. 300、 14. 020、20. 960、23. 860、25. 580、27. 020有特征峰，本发明提供的制备方法有纯度高，杂质 小，更适于工业生产，本发明进一步公开了盐酸法舒地尔在改善和预防由多种原因引起的 缺血性脑血管疾病的应用。
[0005] CN102060844A涉及一种法舒地尔的IV晶型及其制备方法和用途，所述的盐酸法 舒地尔IV晶型，使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在约6. 320、14. 240、 14. 460、17· 040、22· 640、22· 940、25· 400、25· 700、28· 100 度 2 Θ 有特征峰，本发明提供的制 备方法，且该晶型在贮存和使用的正常温度下有高度物理稳定性、纯度高等特点，更适于工 业生产，发明进一步公开了盐酸法舒地尔在改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾 病的应用。
[0006] CN102199123A涉及一种法舒地尔的新晶型及其药物应用，其中盐酸法舒地尔的 晶型，其特征在于，具有以下光谱学特性，采用日本理学Rigaku Dmax-2500型X粉末衍射 (XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Ka靶，管电压40kV，管电流100mA，其X粉末衍射具有 如下特征峰：在约 6· 780、14· 700、16· 620、17· 480、20· 440、20· 740、24· 52 度 2 Θ 处有峰。 [0007] 但是，由于盐酸法舒地尔具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型 改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。然而现有技术 并未提出相应的解决方案，上述专利所涉及的晶型也未对此进行改善。
[0008] 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分 子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与 临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药 物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列 有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的 结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药 物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在 显著差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和 代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。如"奥美拉唑三种晶型在大鼠体 内的药代动力学比较"【奥美拉唑三种晶型在大鼠体内的药代动力学比较，高梅，陈芊茜， 等.中国药理学与毒理学，2011，（25) :107-108】通过一次性灌胃给予奥美拉唑晶C、晶D、 晶E200mg · kg_\并建立大鼠血浆样品中奥美拉唑的HPLC测定方法，对奥美拉唑三种晶型 (晶型C、D、E)在大鼠体内的药代动力学过程进行了比较，结果表明，晶型C具有较好的吸 收特性。
[0009] 为克服上述缺陷，本发明人从盐酸法舒地尔原料药入手，进行了大量的试验，惊喜 地得到了一种不同于现有技术的盐酸法舒地尔化合物，该化合物与现有技术相比，具有较 低的引湿性。
【发明内容】
[0010] 本发明的第一目的在于提供一种盐酸法舒地尔化合物，所述的盐酸法舒地尔化合 物具有较低的引湿性。
[0011] 本发明的第二目的在于提供所述的盐酸法舒地尔化合物的制备方法。
[0012] 本发明的第三目的在于提供一种含有上述盐酸法舒地尔化合物的药物组合物。
[0013] 为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
[0014] -种盐酸法舒地尔化合物，其中，所述的盐酸法舒地尔化合物为盐酸法舒地尔二 水合物，其结构式如式（I)所示：
[0015]
[0016] 所述的盐酸法舒地尔化合物使用Cu-K α射线测量得到的X射线粉末衍射图谱如 图1所示。
[0017] 图 1 中以 2 Θ 角表示在 7. 0°、10· 2°、12· 6°、20· 9°、22· 4°、23· 3°、24· 8°、 27.2。、33.3°、36.7。、37.2。、40.7。、42.8。、44.0。和 45.0。处有特征峰，误差为 ±0.2° ο
[0018] 药物在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺，则药物分子在各晶型晶胞的排列数 目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，这种同一药物的晶体具有两种或两种 以上的空间结构和晶胞参数的现象，即药物的多晶型现象。药物的多晶型可呈现不同的物 理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂 的制备。
[0019] 现有技术公开了盐酸法舒地尔的多种晶型，如III、IV、V晶型。需要说明的是，在 X射线粉末衍射图谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其 中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异 而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的， 判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在 X射线粉末衍射图谱中通常用2Θ角或晶面距d表示峰位置。经与现有技术的晶型进行比 较后发现，本发明所提供的盐酸法舒地尔二水合物的X-射线粉末衍射图谱与现有技术具 有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
[0020] 本发明进一步通过引湿性试验，惊喜地发现本发明所提供的盐酸法舒地尔与现有 技术相比具有较低的引湿性。
[0021] 研宄表明，由于药物的不同晶型状态可以严重影响药物的临床治疗效果、药物毒 副作用及药品质量等。本发明人对大鼠灌胃给予不同晶型的盐酸法舒地尔以评价不同晶型 在大鼠体内的药代动力学，试验结果表明：与现有技术的盐酸法舒地尔晶型相比，本发明的 盐酸法舒地尔晶型具有较好的吸收特性和生物利用度。
[0022] 为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
[0023] -种所述的盐酸法舒地尔化合物的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步 骤：
[0024] 1)将二甲基甲酰胺与水以1 :3~5的体积比配制成混合溶液A ;
[0025] 2)取盐酸法舒地尔原料药，加入步骤1)所配制的混合溶液A，搅拌使全部溶解后 向所得溶液中加入活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；
[0026] 3)将甲基异丁酮和异丙醇以1 :3~4的体积比配制成混合溶液B ;
[0027] 4)室温下，在超声场下向步骤2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B，加毕关闭超 声场，降温至0~5°C，静置0. 5~3小时，析出晶体，经干燥得到所