径为1 μ m过滤除去活性炭，再使用滤材孔径为0. 22 μ m精滤，灌封，121°C热压灭菌15分 钟，灯检，即得盐酸法舒地尔水针剂。
[0071] 【制剂实施例6】盐酸法舒地尔水针剂
[0072] 取实施例6制得的盐酸法舒地尔二水合物40g(以盐酸法舒地尔计）、12. 6g氯化 钠，加入注射用水，搅拌使溶解，用0. lmol/L盐酸溶液30ml调节药液的pH至3. 90,加入注 射用水至1800ml ;在所得溶液中加入2. 5g针用活性炭，搅拌15分钟，所得溶液使用滤芯孔 径为1 μ m过滤除去活性炭，再使用滤材孔径为0. 22 μ m精滤，灌封，121°C热压灭菌15分 钟，灯检，即得盐酸法舒地尔水针剂。
[0073] 【试验例1】引湿性比较试验
[0074] 药品的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分多少的特性。
[0075] 试验样品：分别按照本发明实施例1至实施例7的方法制得的盐酸法舒地尔化合 物；
[0076] 对照样品1 :按照CN101985444A实施例1的方法制得的盐酸法舒地尔晶型V ;
[0077] 对照样品2 :按照CN102225929A实施例1的方法制得的盐酸法舒地尔三个半水合 物；
[0078] 对照样品3 :按照CN103864760A实施例1的方法制得的盐酸法舒地尔晶型。
[0079] 分别取上述样品适量，照《中国药典》（2005年版）二部附录XIX J药物引湿性试 验指导原则进行试验。
[0080] 具体测定方法如下：
[0081] 1、取一定量供试品置一已精密称重（Iii1)的具塞玻璃称量瓶（外径为50mm，高为 15mm)中，精密称定（m 2)。
[0082] 2、把称量瓶口置于适宜的25 °C ± 1°C恒温干燥器（下部放置氯化铵或硫酸铵饱和 溶液）或人工气候箱（设定温度为25°C ±1°C )，相对湿度为（80% ±2% )内。
[0083] 3、放置24小时。
[0084] 4、盖好称量瓶盖子，精密称重（m3)。
[0085] 增重百分率=(m3_m2) / 0?-!?) X 100%
[0086] 5、引湿性特征描述与引湿增重的界定
[0087] 极具引湿性：引湿增重不小于15%。
[0088] 有引湿性：引湿增重小于15%且不小于2%。
[0089] 略有引湿性：引湿增重小于2%且不小于0. 2%。
[0090] 潮解：吸收足量水分形成液体。
[0091] 试验结果见表2:
[0092] 表2、盐酸法舒地尔引湿性检查结果
[0093]
[0094] 上述试验结果表明，本发明的盐酸法舒地尔化合物与现有技术相比具有较低的引 湿性。
[0095] 对本发明其它实施例所制备的盐酸法舒地尔化合物也进行了上述引湿性比较试 验，其获得的结果相似。
[0096] 【试验例2】盐酸法舒地尔不同晶型在大鼠体内的药代动力学比较
[0097] 1、药物
[0098] 试验药：本发明实施例1制得的盐酸法舒地尔二水合物；
[0099] 对照药1 :按照CN101985444A实施例1的方法制得的盐酸法舒地尔晶型V ;
[0100] 对照药2 :按照CN102225929A实施例1的方法制得的盐酸法舒地尔三个半水合 物。
[0101] 2、方法
[0102] 取不同晶型的盐酸法舒地尔药物适量，用适量生理盐水配制成浓度1.0 g 的药 液（以碱基计）。
[0103] 2. 1、给药方案与样品采集
[0104] 健康雄性Wistar大鼠18只，随机分为3组。给药前禁食12h，自由饮水。分别以 4mg · kg4的不同晶型的盐酸法舒地尔灌胃，于给药前（Oh)和给药后0. 033、0. 083、0. 250、 0· 500、0· 750、L 000、2· 000、3· 000、4· 000、6· 000、8· 000 和 12. OOOh 经大鼠眼眶静脉采血约 0. 4mL，置于涂有肝素的EP管中，离心10min (3500r MirT1)，分离血浆，于-70°C冰箱中保存 待测。
[0105] 2. 2血浆中法舒地尔的浓度测定
[0106] 采用LC-MS/MS法测定大鼠血浆和组织中法舒地尔的浓度。采用迪马公司 Diamonsil C18色谱柱（150mmX4. 6mm，5 μπι)进行分离，流动相：甲醇-水-甲酸（体积 比为80:20:0. 1)，流速：0. 6mL · mirT1。样品经乙酸乙酯萃取后，采用大气压化学电离 (APCI)源的正离子化方式，碰撞诱导解离（collision-induced disso_ciation，CID)电 压分别为35ev(法舒地尔）和25ev(苯海拉明），以选择反应监测（select reaction monitoring, SRM)方式进行扫描定量，用于定量分析的离子反应分别为m/z292 - m/z99 (法 舒地尔）和m/z256 - m/zl67(苯海拉明）。扫描时间：0. 3s。
[0107] 其他参照"盐酸法舒地尔在大鼠体内的吸收与分布"【张春红，刘有平，等.盐酸法 舒地尔在大鼠体内的吸收与分布[J].沈阳药科大学学报，2011，28(11) :906-911】。
[0108] 3、结果
[0109] 大鼠灌胃给予4mg · kg4不同晶型的盐酸法舒地尔后不同时刻血浆中法舒地尔的 平均血药浓度-时间曲线见图3。
[0110] 从图3可以看出，本发明的盐酸法舒地尔晶型的Cmax值优于对照药1和对照药2 的盐酸法舒地尔晶型，采用梯形法计算出AUC，结果表明本发明的盐酸法舒地尔晶型的AUC 值显著优于对照药1和对照药2的盐酸法舒地尔晶型。表明本发明的盐酸法舒地尔晶型具 有较好的吸收特性和生物利用度。
【主权项】
1. 一种盐酸法舒地尔化合物，其特征在于，所述的盐酸法舒地尔化合物为盐酸法舒地 尔二水合物，其结构式如式（I)所示：2. 根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔化合物，其特征在于，所述的盐酸法舒地尔化 合物使用Cu-Ka射线测量得到的X射线粉末衍射图谱如图1所示。3. -种权利要求1或2所述的盐酸法舒地尔化合物的制备方法，其特征在于，所述的制 备方法包括如下步骤： 1) 将二甲基甲酰胺与水以1 :3~5的体积比配制成混合溶液A; 2) 取盐酸法舒地尔原料药，加入步骤1)所配制的混合溶液A，搅拌使全部溶解后向所 得溶液中加入活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液； 3) 将甲基异丁酮和异丙醇以1 :3~4的体积比配制成混合溶液B; 4) 室温下，在超声场下向步骤2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B，加毕关闭超声场， 降温至0~5°C，静置0. 5~3小时，析出晶体，经干燥得到所述的盐酸法舒地尔化合物。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述混合溶液A的体积与 盐酸法舒地尔原料药的质量的比为5~8ml:lg。5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的超声场的功率为 0. 4 ~0. 8KW。6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中混合溶液B的加入量为混 合溶液A的体积的5~10倍。7. -种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的盐酸法舒 地尔化合物。8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为注射剂。9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的注射剂为水针剂。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物。所述的盐酸法舒地尔化合物为盐酸法舒地尔二水合物，其结构式如式(I)所示：本发明所述的药物组合物为注射剂，优选水针剂。本发明提供的盐酸法舒地尔化合物与现有技术相比具有较低的引湿性，从而提高了产品稳定性、有效性、安全性等内在品质；且与现有技术的盐酸法舒地尔晶型相比，本发明的盐酸法舒地尔晶型具有较好的吸收特性和生物利用度。
【IPC分类】A61K9/08, A61P9/00, A61P9/10, C07D401/12, A61K31/551
【公开号】CN104945381
【申请号】CN201510350890
【发明人】程楚, 郭中明, 侯俊凯, 李强
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年6月24日