托吡司他新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种托吡司他新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 4-[5-(吡啶-4-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，中文名：托吡司他， 英文名：Topiroxostat，商品名：TOPILORIC，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑 制剂，用于治疗痛风、高尿酸血症。由日本富士药品株式会社及三和化学研宄所共同研发， 2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日，托吡司他片获得批准。
[0003] 4_[5_ ( P比啶 _4_ 基）-1H_[1, 2, 4]三挫 _3_ 基]P比啶-2-甲腈（Topiroxostat)的 化学结构如下：
[0004]
[0005] 日本富士药品株式会社在专利CN1561340中最先公开了此化合物及其合成路线， 并在专利W02014014515中公开了托吡司他的两种晶型以及一种水合物，专利中介绍到晶 型I在水中的溶解度为6. 2 μ g/ml，晶型II的溶解度为4. 2 μ g/ml，水合物的溶解度是 1. 9 μ g/ml，由此可见，托吡司他是一种难溶于水的药物，托吡司他晶型I相对于晶型II和 水合物来说，溶解度较大，是制剂中优选晶型，但是在专利CN104042577中报道了在制剂压 片过程中，晶型I和晶型II有互转现象，晶型的转化对药物制剂的溶出度以及稳定性等方 面有潜在的影响，托吡司他的上述性质使得其在制备具有良好溶出性和/或稳定性的固体 制剂时存在巨大的挑战。
[0006] 因此，本领域的技术人员期待有一种新的托吡司他晶型，有良好的稳定性，同时又 有优于晶型I的溶解度，能够制备出具有良好药学特性的托吡司他固体制剂。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种托吡司他新晶型，该晶型具有很 好的热稳定性和高湿稳定性以及高溶解度，产品纯度高，非常适合长时间储存；本发明还提 供其制备方法。
[0008] 本发明所述的托吡司他新晶型，其X-射线粉末衍射图谱中的2 Θ特征峰值位于 5· 38±0· 2,8· 29±0· 2,10. 78±0· 2,15. 46±0· 2,21· 59±0· 2,26· 88±0· 2 度。其中，XRD 图 中，"±0.2"为允许的测量误差范围。
[0009] 所述的托吡司他新晶型其DSC特征峰位于326. 60~327. 77°C。
[0010] 所述的托吡司他新晶型其红外吸收图谱特征峰位于751，820,1012,1245,1302， 1444,1509,1547,1605,1640,2239,2711，3447CHT1。
[0011] 本发明所述的托吡司他新晶型的制备方法，包括以下步骤：将托吡司他加入到有 机溶剂中，加入碱，搅拌至固体溶清，加入活性炭脱色，过滤，滤液滴加酸，调节pH至6~7， 有固体析出，抽滤，淋洗滤饼，烘干，得到托吡司他新晶型。
[0012] 其中：有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮中的一种与二氯甲烷的混合 溶剂；优选为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂。
[0013] 混合溶剂体积比为：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮中的一种：二氯甲烷为1~ 5:10,优选为2~3 :10。
[0014] 托吡司他与有机溶剂的比例为Ig :10~30ml，优选为Ig :15~20ml。
[0015] 碱为二乙胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基胺、乙二胺或氨水中的一种，优选为三乙 胺。
[0016] 托吡司他与碱的摩尔比为1 :1~3,优选为I :1. 5~2。
[0017] 酸为盐酸、醋酸或硫酸中的一种，优选为盐酸。
[0018] 烘干为鼓风烘干，温度为30~80°C，优选为30~50°C。
[0019] 综上所述，本发明具有以下优点：
[0020] (1)本发明在有机溶剂中制备出了托吡司他的一种新晶型托吡司他晶型III，该 晶型具有很好的热稳定性和高湿稳定性以及优于晶型I和II的溶解度，且产品纯度高，非 常适合长时间储存，更适合制备具有良好溶出性和/或稳定性的固体制剂。
[0021] (2)本发明还提供其制备方法，制备工艺简单可控，该方法制备出的产品晶型单 一、稳定，操作时间短，非常适合工业化生产。
【附图说明】
[0022] 图1是实施例1制备的托吡司他晶型III的X-粉末衍射图谱；
[0023] 图2是实施例1制备的托吡司他晶型III的DSC图谱；
[0024] 图3是实施例1制备的托吡司他晶型III的红外图谱。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0026] 实施例1
[0027] 向洁净干燥的1000 ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，100mL甲醇，30.0 g托吡司 他，加入18. 4g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0. 6g活性炭，脱色lh，滤除活性炭，滤液转移 至另一 1000 ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6~7,滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤 饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30°C下鼓风烘干6h，得白色固体， 28. 5g，为托吡司他晶型III，产率95. 0%，HPLC纯度99. 8%。实施例1制备的托吡司他晶 型III的X-粉末衍射图谱见图1，其DSC图谱见图2,其红外图谱见图3。
[0028] 实施例2
[0029] 向洁净干燥的500ml的反应瓶中加入250ml二氯甲烷，50ml甲醇，30.0 g托吡司 他，加入36. Sg三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0. 6g活性炭，脱色lh，滤除活性炭，滤液转移 至另一 500ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6~7,滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤 饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30°C下鼓风烘干6h，得白色固体， 29. lg，产率 97. O %，HPLC 纯度 99. 7 %。
[0030] 实施例3
[0031] 向洁净干燥的2000ml的反应瓶中加入750ml二氯甲烷，150ml甲醇，30.0 g托吡司 他，加入12. 3g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0. 6g活性炭，脱色lh，滤除活性炭，滤液转移 至另一 2000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6~7,滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤 饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30°C下鼓风烘干6h，得白色固体， 27. 9g，产率 93. 0 %，HPLC 纯度 99. 9 %。
[0032] 实施例4
[0033] 向洁净干燥的1000 ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，100mL甲醇，30.0 g托吡司 他，加入18. 4g二异丙基胺，搅拌至固体溶清，加入0. 6g活性炭，脱色lh，滤除活性炭，滤液 转移至另一 1000 ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6~7,滴加完毕后，搅拌30min，抽 滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30°C下鼓风烘干6h，得白色固 体，28. 5g，产率 95. 0 %，HPLC 纯度 99. 8 %。
[0034] 实施例5
[0035] 向洁净干燥的1000 ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，50ml甲醇，30.0 g托吡司 他，加入18. 4g三乙胺，搅拌至固体溶清，加