低剂量的托吡酯/苯丁胺组合物及其使用方法
【专利说明】低剂量的托吡酯/苯丁胺组合物及其使用方法
[0001] 本申请是2009年6月9日提交的，发明名称为"低剂量的托吡酯/苯丁胺组合物 及其使用方法"的中国专利申请200980130379. 5的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请是2008年6月9日提交的美国专利申请系列号12/135,953的部分继续申 请案，该申请的公开内容通过引用并入本文。
【背景技术】
[0004] 在第一世界国家尤其是在美国以及在许多发展中国家如中国和印度中儿童和成 人的肥胖发病率正在上升。人们生活的许多方面受到肥胖的影响，从身体问题诸如膝盖和 踝关节的衰退到由自尊问题与社会对肥重人的态度引起的情绪问题。肥胖导致的医学问题 可以是严重的并常常危及到生命，包括糖尿病、气短和其他的呼吸系统问题，诸如哮喘和肺 动脉高血压、胆囊疾病、血脂异常（例如，高胆固醇或高水平的甘油三酯）和血脂异常性高 血压、骨关节炎和其他的骨科问题、反流性食管炎（胃灼热）、打鼾、睡眠呼吸暂停、月经不 调、不育、与妊娠有关的问题、痛风、心血管问题诸如冠状动脉疾病和其他的心脏故障、肌营 养不良和代谢障碍诸如甲型脂蛋白低血症、家族性混合高血脂症和X综合症，包括胰岛素 抵抗X综合症。另外，肥胖已经与某些癌症的发病率增加相关，尤其是结肠癌、直肠癌、前列 腺癌、乳腺癌、子宫癌和宫颈癌。
[0005] 肥胖大大增加了以下疾病导致的死亡的危险：高血压、血脂异常、II型糖尿病、冠 心病、中风、胆囊病、骨关节炎和子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌与结肠癌。更高的体重也与 各种原因的死亡的增加相关。当患病的个体进行永久性的显著减肥后，许多的这些问题得 到缓解或改善。这些个体的减肥也会助于寿命的显著增加。
[0006] 用于治疗肥胖和相关障碍的策略包括限食、增加体力活动、药物学途径和甚至手 术，选择取决于至少部分取决于患者试图取得的减肥程度以及受试者显示的肥胖严重性。 例如，对只是轻度超重的个体治疗诸如低热量、低脂肪膳食和/或规律性的锻炼是足够的。 然而，通过膳食和行为改变来维持长期减肥的困难导致越来越多的关注其他治疗途径，尤 其是药物治疗。
[0007] 传统的药物干预通常诱导体重减少5-15千克；如果给药停止，常常重新开始体重 增加。外科治疗相当成功，并且保留用于患有极端肥胖症和/或严重医学并发症的患者。
[0008] 上述治疗能够通过控制使用不需处方就能买到的食欲抑制药得到增强， 食欲抑制药包括咖啡因、麻黄碱和苯丙醇胺（Acutrim?，Dexatrim? )。而且，包 括苯异丙胺、安非拉酮（Tenuate? )、马吲哚（Mazanor?, Sanorex? )、苯丁胺 (Fastin?，Tonamin? )、芬美曲秦（Preludin? )、苯甲曲秦（Bontrol?，Plegine?， Adipost?，Dital?，Dyrexan?, Melfiat?，Prelu-2?，Rexigen Forte? )、节非他 明（Didrex? )和氟西汀（Prozac? )的处方药常常被用于治疗严重超重和/或肥胖的受试 者或患者。
[0009] 尽管在制药领域社会已经取得了巨大的进步，但是肯定的是对于施用任何给定的 药物制剂仍然存在施用缺陷。有时，不利或"副作用"如此严重，以至于阻止了施用治疗有 效剂量的特定制剂。而且，相同治疗种类的许多制剂显示相似的副作用特性，意味着患者要 么放弃治疗要么忍受不同程度的与选择的药物相关的副作用。
[0010] 在Najarian的美国专利第7, 056, 890号和Najarian的美国专利出版号 2006/0234950 Al、US 2006/0234951 Al 和 US 2006/0234952 Al 中，所有这些都转让给 Vivus, Inc. (Mountain View, California)，提供了用于治疗肥胖和实现减肥的组合治疗， 其中在活性制剂之间的增效作用能够减少剂量和伴随缓解通常与各活性剂相关的副作用。 活性剂之一是抗惊厥药，例如，托吡醋，另一种活性剂是拟交感神经药，通常是交感神经兴 奋胺，诸如苯丁胺。在美国专利申请系列号12/135,935中，也是共同转让，描述了单独施用 托吡酯或与第二治疗剂诸如苯丁胺组合施用的剂量逐渐上升的给药方案，其中所述第二治 疗剂被选择使得直接或间接减少与施用的一种或两种治疗剂相关的副作用。"间接"减少副 作用表示第一药剂使得以更低的剂量施用第二药剂，而不会削弱治疗功效。由此，减少了剂 量依赖的非期望效应。
[0011] 托吡酯（2,3,4,5-双-〇-(1-甲基亚乙基）-0-〇-吡喃果糖氨基磺酸酯）是 FDA和许多其它国家的管理机构批准的光谱神经治疗剂，用于治疗某些癫痫发作病症和预 防偏头痛。E. Faught 等人（1996)Neurology 46:1684-90 ;Karim 等人（1995)Epilepsia 36(S4):33;S.K.Sachdeo 等人（1995)Epilepsia 36(S4):33;T.A.Glauser(1999) Epilepsia 40(S5):S71-80 ；R. C. Sachdeo(1998)Clin. Pharmacokinet. 34:335-346)〇 也 有证据表明托吡酯有效地治疗糖尿病（U. S.专利号7, 109, 174和6, 362, 220)、神经功能 障碍（U. S.专利号6, 908, 902)、抑郁症（U. S.专利号6, 627, 653)、精神病（U. S.专利号 6, 620, 819)、头痛（U. S专利号6, 319, 903)和高血压（U. S.专利号6, 201，010)。然而，在人 上施用托吡酯也有不良作用，诸如认知迟钝和换词困难，这阻碍了许多肥胖患者服用该药。
[0012] 苯丁胺在1959年被FDA批准为食欲抑制药，并且盐酸苯丁胺自20世纪70年代 以来已经被用作减肥药，例如其商标名称为Adipex-P?、Fastin?、Zantril?等。虽然FDA 警告结合苯丁胺与第二活性剂报道了与"Fen-Phen"产品相关的心脏问题和肺问题（其 中苯丁胺与芬氟拉明结合，并且后来与相关的药物右芬氟拉明结合），已经发现安全和有 效的减肥治疗通过结合苯丁胺和减轻苯丁胺副作用并能施用比"Fen-Phen"（含有30mg 或37. 5mg盐酸苯丁胺）更低剂量的苯丁胺的活性剂提供。见Najarian的美国专利号 7, 056, 890 和 Najarian 的美国专利公布号 US 2006/0234950 Al、US 2006/0234951 Al 和 US 2006/0234952 Al，如上引用。
[0013] 现在已经发现显著更低的剂量组合产品有效地实现减肥、治疗肥胖和治疗与肥胖 和过重有关的病症。本发明涉及该产品和使用该产品的方法。与现有的减肥治疗相比，本 发明提供了一些重要的优点，本文将要详细论述。
【发明内容】
[0014] 因此，在第一个实施方案中，本发明针对受试者实现减肥的方法，所述方法通过连 续施用2mg到8mg范围的日剂量的苯丁胺和每日一定量的托吡酯，托吡酯被选择用于防止 损失只有苯丁胺时的有效性。一般地，口服这些活性剂的组合。活性剂在每天的不同时间 施用，其中苯丁胺在一天的前段时间施用，托吡酯在当天的后段时间在下午或晚上施用。然 而，通常这两种药剂使用提供苯丁胺速释和托吡酯控释的一种或多种剂型被同时施用。在 一个示例性实施方案中，苯丁胺和托吡酯在提供苯丁胺速释和托吡酯延释和缓释的单个剂 型中施用。
[0015] 在另一个实施方案中，本发明针对通过连续施用一段有效时间的日剂量为3. 75mg 的苯丁胺和与其组合的日剂量为23mg托吡酯实现受试者减肥的方法。
[0016] 在另一个实施方案中，本发明针对通过连续施用一段有效时间的日剂量为7. 5mg 的苯丁胺和与其组合的日剂量为46mg托吡酯实现受试者减肥的方法。
[0017] 在这些方法中，也可以施用日剂量的托吡酯和苯丁胺来治疗与超重或肥胖相关的 一种或多种病症。这些病症包括但不限于糖尿病、呼吸系统障碍、胆囊疾病、血脂异常、骨科 问题、反流性食管炎、打鼾、睡眠呼吸暂停、月经不调、不育、妊娠并发症、痛风、心血管问题、 肌营养不良、代谢障碍与某些癌症。因此，在进一步的实施方案中，本发明涉及以上列举的 方法，其进一步涉及同时治疗受试者的与超重或肥胖相关的病症。
[0018] 在另一个实施方案中，提供了用于向受试者施用以实现减肥的组合物，其中所述 组合物含有2mg到5mg苯丁胺和17mg到23mg托吡酯。示例性的这样的组合物含有3. 75mg 苯丁胺和23mg托吡酯。通常这样的组合物是可口服施用的单位剂型，含有这两种活性剂。 本发明的一些剂型提供速释苯丁胺和控释托吡酯。
[0019] 在进一步的实施方案中，提供了包装的药物制剂，其含有在密封容器中的本发明 的组合物和施用所述组合物的说明，通常是自身给药。一般而言，包装的制剂含有多个可口 服的单位剂型，优选地各单位剂型在分开密封的壳体中，例如吸塑包装中。
[0020] 在另一个实施方案中，本发明的方法、组合物和包装制剂适于施用苯丁胺和托吡 酯来治疗癫痫。
[0021] 在另一个实施方案中，本发明的方法、组合物和包装制剂适于施用苯丁胺和托吡 醋来治疗冲动控制障碍。
[0022] 在另一个实施方案中，本发明的方法、组合物和包装制剂适于施用苯丁胺和托吡 酯来治疗精神障碍，例如抑郁、恐慌综合症、广泛性焦虑综合症、恐惧综合症、躁狂症、躁狂 抑郁症、轻度躁狂、单相抑郁症、包括创伤后应激障碍（"PTSD"）的应激障碍、身体症状性病 症、人格障碍、精神病和精神分裂症。
[0023] 在另一个实施方案中，本发明的方法、组合物和包装制剂适于施用苯丁胺和托吡 酯来治疗青少年肥胖。
【附图说明】
[0024] 图1提供了在正常肥胖受试者中本发明的控释托吡酯对托吡酯(Topamax?)的 血浆浓度的汇总；
[0025] 图2描述了受试者中随时间的平均血浆苯丁胺浓度，所述受试者被施用苯丁胺和 控释的托吡酯组合，和苯丁胺和速释托吡酯(Topamax?)的组合物。
【具体实施方式】
[0026] 定义和命名
[0027] 必须注意在本说明书和所附权利要求中，单数形式"一"和"所述"包括复