托吡司他的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托吡司他的制备方法。
【背景技术】
[0002] 4-[5-(吡啶-4-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，中文名：托吡司他， 英文名：Topiroxostat，商品名：TOPILORIC，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑 制剂，用于治疗痛风、高尿酸血症。由日本富士药品株式会社及三和化学研宄所共同研发， 2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日，托吡司他片获得批准。
[0003] 4_[5_ ( P比啶 _4_ 基）-1H_[1, 2, 4]三挫 _3_ 基]P比啶-2-甲腈（Topiroxostat)的 化学结构如下：
[0004]
[0005] 托吡司他已经公开报道的合成路线主要有以下几种：
[0006] 日本富士药品株式会社在中国申请的专利CN1561340,最早公开了托吡司他的合 成路线：
[0007]
[0008] 该路线是先将异烟酸-N-氧化物与缩合剂1-乙氧基幾基_2_乙氧基-1，2_二氢 喹啉在氩气保护下反应1小时，再加入甲醇反应，柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物，再 与三甲基硅氰反应，柱层析得到2-氰基异烟酸甲酯，与水合肼反应得到2-氰基异烟肼，再 与4-氰基吡啶反应37h得到目标化合物托吡司他。该工艺路线反应时间长，产物纯化使用 柱层析，难以工业化，且氰基化反应用到了昂贵、剧毒的三甲基硅氰，操作危险系数高，环保 压力大。
[0009] 随后，日本富士药品株式会社在上述路线的基础上，又通过专利CN1826335公开 报道了另外一条路线：
[0010]
[0011] 该路线步骤较多，特别是合成三氮唑化合物后，利用苄基氯甲基醚进行保护，然后 利用三甲基硅氰进行氰基化反应，再脱保护，碳酸氢钠中和对甲苯磺酸得到托吡司他。该工 艺路线步骤较多，而且同样用到昂贵、剧毒的三甲基硅烷腈，工业化生产操作危险系数高， 环保压力大。
[0012] 文献（Tetrahedron Letters ;Vol. 49(28) ;ρ· 4369-4371，2008)报道了一条与专 利CN1561340相似的工艺路线：
[0013]
[0014] 该工艺路线操作步骤较多，尤其是先执行保护步骤，后再进行脱保护，且工艺中也 用到了剧毒、昂贵的三甲基硅氰，成本较高，操作难度大。
[0015] 中国专利CN103724329为避免使用剧毒的氰基化合物，公开了一条新颖的工艺路 线：
[0016]
[0017] 该工艺路线中，第一步氨甲酰化的收率较低，不到40 %，且在酰胺脱水生成氰基的 工艺中，脱水剂的用量较大，环保压力大，对仪器设备的腐蚀性较强，工业化难度大。
[0018] 现有的4-[5-(吡啶-4-基）-1Η-[1，2, 4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈 (Topiroxostat)合成路线在合成氰基时主要有两条：1.用氰基化试剂氰化钠、氰化钾、氰 化锌、三甲基硅氰等剧毒的氰基化试剂；2、利用酰胺脱水合成氰基。两条路线都存在明显的 缺点，第一条路线用到剧毒的氰基化试剂，存在很大的安全隐患，第二种路线在利用甲酰胺 在吡啶环上进行氨甲酰化时，收率低，专利报道不足40%，工业化难度大。
【发明内容】
[0019] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种托吡司他的制备方法，避免使用 剧毒的氰基化试剂，所得产品收率高，纯度好，适合工业化大量生产。
[0020] 本发明所述的托吡司他的制备方法，2-氯-4-[(5-吡啶-4-基）-1Η-[1，2, 4]三 唑-3-基]-吡啶在催化剂、碱与配体存在下，利用氰基化试剂，进行氰基化反应，得到托吡 司他。
[0021] 其中：
[0022] 反应时间为8~24h，反应温度为110~150°C;优选为：反应时间为10~12h，反 应温度为120~130 °C。
[0023] 氰基化试剂为亚铁氰化钾（K4 [Fe (CN) 6]);催化剂为铜催化剂，优选为CuI ;配体为 DMEDA(N，N'_ 二甲基乙二胺）；碱为 Na2C03。
[0024] 反应时还添加 KI，KI作为助催化剂，加快反应速度。
[0025] 所用的原料摩尔比为：2-氯-4-[ (5-吡啶-4-基）-IH-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡 啶：催化剂：配体：KI :氰基化试剂：碱=L 0 :0· 05~0· 5 :0· 15~0· 15 :0· 3~L 0 :0· 5~ I. 0 :0· 5 ~2. 0,优选的比值为 I. 0 :0· 1 ~0· 2 :0· 3 ~0· 6 :0· 5 ~0· 8 :0· 5 ~0· 8 :0· 8 ~ 1. 2〇
[0026] 反应时还添加溶剂，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯 烷酮中的一种；优选为N，N-二甲基甲酰胺。
[0027] 本发明利用绿色氰基化试剂亚铁氰化钾，在铜催化剂的存在下，与氯代化合物 (2-氯-4-[ (5-吡啶-4-基）-IH-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡啶）进行缩合，得到托吡司他。
[0028] 2-氯-4-[(5-吡啶-4-基）-1Η-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡啶（式5化合物）的 制备方法为：2-氯-4_氛基啦啶与异烟餅进行缩合关环反应得到；优选为：2-氯_4_氛 基吡啶与异烟肼在甲醇溶剂中，甲醇钠为催化剂，缩合关环得到2-氯-4-[(5-吡 啶-4-基）-1Η-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡啶。
[0029] 2_氯_4_氛基P比啶的制备方法为：以4_氛基P比啶-N-氧化物为起始原料，利用 二氯氧磷进行氯代，得到2-氯_4_氛基啦啶；优选为：以4-氛基啦啶 -N-氧化物为起始 原料，1，2-二氯乙烷为溶剂，三乙胺为碱，利用三氯氧磷做氯代试剂，进行氯代反应，得到 2-氯-4_氛基P比啶。
[0030] 反应方程式如下：
[0032] 综上所述，本发明具有以下优点：
[0033] 本发明利用绿色氰基化试剂亚铁氰化钾，在铜催化剂的存在下，与氯代化合物进 行缩合，得到托吡司他，该工艺路线选用安全价廉的氰基来源，避免使用剧毒的氰基化试 剂，如氰化钾、氰化钠、三甲基硅氰等，减少环境危害，降低操作难度和反应后处理负担，是 制备托吡司他的一条简单、绿色、经济的工艺路线，所得产品收率高，纯度> 99%，适合工业 化大量生产托吡司他。
【具体实施方式】
[0034] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0035] 实施例1-4所用的式5化合物的制备方法为：
[0036] 在1000 ml反应瓶中，加入4-氰基吡啶-N-氧化物120g，1，2-二氯乙烷360ml，三 氯氧磷183. 6g，将反应体系降温至-2±2°C，滴加三乙胺151. 5g，滴加时间为2h，滴加完毕 后，保温2h，反应完成后，将反应液浓缩至不再有馏分流出，加入240ml水，搅拌，有大量固 体析出，抽滤，滤饼用水淋洗，干燥，得117. 5g类白色固体，即2-氯-4-氰基吡啶。
[0037] 在1000 ml的反应瓶中，加入2-氯-4-氰基吡啶110g，加入甲醇660ml，甲醇钠 0. 86g，25°C下搅拌2h，再加入异烟肼120g，继续在25°C下搅拌2h，然后升温至甲醇回流，保 温12h，将反应液冷却至室温，抽滤，得淡黄色固体，即式5化合物，产率90%。
[0038] 实施例1
[0039] 在2500ml反应瓶中，加入式5化合物180g，加入催化剂CuI 13. 3g，配体DMEDA 18. 5g，KI 60g K4 [Fe (CN) 6] 128. 65g，Na2C0374g，N，N-二甲基甲酰胺 1080ml，氮气保护下，升 温至120°C，保温10h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得白色至淡黄色固体，即产 品托吡司他，收率为80%。
[0040] 实施例2
[0041] 在2500ml反应瓶中，加入式5化合物180g，加入催化剂CuI 33. 0g，配体DMEDA 92. 5g，KI 116g K4[Fe(CN)6]77. 2g，Na2C0359. 2g，N-甲基吡咯烷酮 1080ml，氮气保护下，升 温至150°C，保温24h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得白色至淡黄色固体，即产 品托吡司他，收率为75. 5%。
[0042] 实施例3
[0043] 在2500ml反应瓶中，加入式5化合物180g，加入催化剂CuI 13. 3g，配体DMEDA 18. 5g，KI 35g K4 [Fe (CN) 6] 257. 7g，Na2C03148 . 4g，N，N-二甲基甲酰胺 1080ml，氮气保护下， 升温至140°C，保温8h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得白色至淡黄色固体，即产 品托吡司他，收率为81. 5%。
[0044] 实施例4
[0045] 在2500ml反应瓶中，加入式5化合物180g，加入催化剂CuI 26. 6g，配体DMEDA 37g，KI 60g K4[Fe(CN)6]128.65g，Na2C0374g，N，N-二甲基乙酰胺 1080ml，氮气保护下，升温 至110°C，保温12h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得白色至淡黄色固体，即产品 托吡司他，收率为77. 6%。
【主权项】
1. 一种托吡司他的制备方法，其特征在于：2-氯-4-[ (5-吡啶-4-基）-IH-[1，2, 4]三 唑-3-基]-吡啶在催化剂、碱与配体存在下，利用氰基化试剂，进行氰基化反应，得到托吡 司他。2. 根据权利要求1所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：反应时间为8~24h，反 应温度为110~150°C。3. 根据权利要求1所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：氰基化试剂为亚铁氰化 钾。4. 根据权利要求1所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：催化剂为铜催化剂。5. 根据权利要求1所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：配体为DMEDA。6. 根据权利要求1所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：碱为Na 2C03。7. 根据权利要求1所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：反应时还添加KI。8. 根据权利要求7所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：所用的原料摩尔比为： 2_氯-4-[(5-吡啶-4-基）-IH-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡啶：催化剂：配体：KI :氰基化试 剂：碱=I. 0 :0? 05 ~0? 5 :0? 15 ~0? 15 :0? 3 ~I. 0 :0? 5 ~I. 0 :0? 5 ~2. 0。9. 根据权利要求1-8任一所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：反应时还添加溶 剂，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种。10. 根据权利要求1-8任一所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：2_氯-4-[ (5-吡 啶-4-基）-IH-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡啶的制备方法为：2_氯-4-氰基吡啶与异烟肼在 甲醇溶剂中，甲醇钠为催化剂，缩合关环得到2-氯-4-[(5-吡啶-4-基）-IH-[1，2, 4]三 唑-3-基]-吡啶； 2-氯-4_氛基P比啶的制备方法为：以4-氛基P比啶-N-氧化物为起始原料，1，2-二氯乙 烷为溶剂，三乙胺为碱，利用三氯氧磷做氯代试剂，进行氯代反应，得到2-氯-4-氰基吡啶。
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托吡司他的制备方法。2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶在催化剂、碱与配体存在下，利用氰基化试剂，进行氰基化反应，得到托吡司他。以4-氰基吡啶-N-氧化物为起始原料，1,2-二氯乙烷为溶剂，三乙胺为碱，利用三氯氧磷做氯代试剂，进行氯代反应，得到2-氯-4-氰基吡啶；2-氯-4-氰基吡啶与异烟肼在甲醇溶剂中，甲醇钠为催化剂，缩合关环得到2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶。本发明选用安全价廉的氰基来源，避免使用剧毒的氰基化试剂，减少环境危害，产品收率高纯度好，适合工业化大量生产。
【IPC分类】C07D401/14
【公开号】CN104945383
【申请号】CN201510341212
【发明人】孙滨, 伊茂聪, 张宁, 马庆双, 王晓光
【申请人】山东金城医药化工股份有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年6月18日