雷迪帕韦新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体地涉及雷迪帕韦新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 雷迪帕韦（Ledipasvir，LDV)(结构式见式I)是Gilead开发的丙肝治疗药物，FDA 已授予LDV/SOF(Sofosbuvir)固定剂量组合药物突破性疗法认定，该组合疗法有望在短至 8周的时间里治愈基因型IHCV患者，同时无需注射干扰素或联合利巴韦林（Ribavirin)。
[0003]
[0004] 晶型是用于描述一个化合物的结晶性状态的术语，涵盖多晶型、溶剂化物、盐型、 共晶等等。晶型对化合物的理化性质比如稳定性、溶解度、粉体学性质等等有深远的影响。 同时，结晶过程也是制药工艺中去除杂质、提高产品质量的重要手段。
[0005] 由于分子结构的特点，雷迪帕韦的结晶性和光稳定性较差。目前，已知有关雷迪帕 韦晶型的报道仅有Gilead公司的一篇专利US20130324496A1，其中申请保护了雷迪帕韦双 丙酮溶剂化物和单丙酮溶剂化物。这两个晶型展现了较好的结晶纯化效果，且光照稳定性 较无定形有所提高，但其在120万Iux ·小时的光照后，降解仍然高达6. 3%，不能很好地满 足实际应用需求。
[0006] 因此，本领域急需开发一种新的雷迪帕韦晶型，以进一步改善雷迪帕韦的结晶性 和稳定性，从而推进其生产和应用。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种新的雷迪帕韦晶型，以进一步改善雷迪帕韦的结晶性 和稳定性，从而推进其生产和应用。
[0008] 本发明的第一方面，提供了一种雷迪帕韦溶剂化物，所述溶剂化物是雷迪帕韦LDV 与组分A和/或组分B所形成的溶剂化物，其中组分A为乙腈或丙酮；组分B为甲基叔丁基 醚（MTBE)。
[0009] 在另一优选例中，所述溶剂化物为晶体。
[0010] 在另一优选例中，所述溶剂化物选自下组：
[0011] (i-1) LDV -乙腈一MTBE三元溶剂化物（晶型A);
[0012] (i-2) LDV -丙酮一MTBE三元溶剂化物（晶型B)。
[0013] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物中，LDV :乙腈：MTBE的摩 尔比为约1:0. 9-1.5:0. 7-1. 2,较佳的为约I :1.2-1.4 :0.7-1. 0,更佳的为约1:1:1或1 : 1. 3 :0· 8〇
[0014] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物中，LDV :丙酮：MTBE的摩 尔比为约1:1. 2-2:0. 7-1. 2,较佳的为约I :1. 5-1.8 :0.9-1. 1，更佳的为约1:2:1或I :1. 7 : 1〇
[0015] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物具有以下的X-射线粉末 衍射特征峰：
[0016] 6. 7。±0. 2。、8· 8。±0. 2。和 12. 4° ±0. 2。。
[0017] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物具有3个或3个以上选自 下组的X-射线粉末衍射特征峰：
[0018] 6.7° ±0.2°、8.8° ±0.2°、12.4° ±0.2°、18.7° ±0.2°、19.7° ±0.2° 和 21. 5° ±0.2°。
[0019] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物具有3个或3个以上选自 下组的X-射线粉末衍射特征峰：
[0020] 6. 7° ±0. 2°、8· 8° ±0. 2°、12· 4° ±0. 2°、17· 6° ±0. 2°、18· Γ ±0. 2°、 18.7°±0.2°、19.7°±0.2°、21.0°±0.2°和21.5°±0.2°。
[0021] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物具有基本如图1所示的 XRD图谱。
[0022] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物的TGA图在30-120°C失重 5. 5-8%，较佳地约 6. 75%。
[0023] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物的TGA图在120-200°C失 重3. 5-5. 5 %，较佳地约4. 28 %。
[0024] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物具有基本如图2所示的 TGA图谱。
[0025] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物的DSC图在106 ±5°C存在 特征吸热峰。
[0026] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物的DSC图在161 ±5°C存在 特征吸热峰。
[0027] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物具有基本如图3所示的 DSC 图。
[0028] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物的HPLC纯度高达99. 1 %。
[0029] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈一 MTBE三元溶剂化物在120万Iux ·小时的光 照后降解2. 0%。
[0030] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物具有以下的X-射线粉末 衍射特征峰：
[0031] 3· 2° ±0. 2°、6· 5° ±0. 2° 和 12. 2° ±0. 2°。
[0032] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物具有3个或3个以上选自 下组的X-射线粉末衍射特征峰：
[0033] 3. 2。±0. 2。、6· 5。±0. 2。、8· 7。±0. 2。、12· 2。±0. 2。、12· 4。±0. 2。和 19.5。 ±0.2。。
[0034] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物具有3个或3个以上选自 下组的X-射线粉末衍射特征峰：
[0035] 3.2° ±0.2°、6.5° ±0.2°、8.7° ±0.2°、12.2° ±0.2°、12.4° ±0.2°、 19.5。 ±0.2。、21.2。±0.2。、23.0。±0.2。和23.3°±0.2。。
[0036] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物具有基本如图4所示的 XRD图谱。
[0037] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物的TGA图在30-120°C失重 9. 5-11 %，较佳地约 KX 25 %。
[0038] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物的TGA图在120-200°C失 重3. 5-6 %，较佳地约4. 76 %。
[0039] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物具有基本如图5所示的 TGA图谱。
[0040] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物的DSC图在105 ±5°C存在 特征吸热峰。
[0041] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物的DSC图在161 ± 5°C存在 特征吸热峰。
[0042] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物具有基本如图6所示的 DSC 图。
[0043] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物的HPLC纯度高达98. 8%。
[0044] 在另一优选例中，所述LDV -丙酮一 MTBE三元溶剂化物在120万Iux ·小时的光 照后降解0. 6 %。
[0045] 在另一优选例中，所述溶剂化物选自下组：
[0046] (ii-l)LDV -乙腈二元溶剂化物（晶型D)，其中LDV :乙腈的摩尔比为I :1.8-2.4 ; 或
[0047] (ii-2) LDV - MTBE二元溶剂化物（晶型E)，其中LDV :MTBE的摩尔比为1 : 0. 3~0, 8〇
[0048] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈二元溶剂化物具有如下的X-射线粉末衍射特征 峰：6.9°±0.2°、12.8°±0.2°和21.6°±0.2°。
[0049] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈二元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的 X-射线粉末衍射特征峰：
[0050] 6.9° ±0.2°、10.3° ±0.2°、12.2° ±0.2°、12.8° ±0.2°、16.3° ±0.2° 和 2L6° ±0.2°。
[0051] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈二元溶剂化物具有基本如图8所示的XRD图谱。
[0052] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈二元溶剂化物的TGA图在40-200 °C失重 8-10%，较佳地约8· 91%。
[0053] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈二元溶剂化物具有基本如图9所示的TGA图谱。
[0054] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈二元溶剂化物的DSC图在155±5°C存在特征吸 热峰。
[0055] 在另一优选例中，所述LDV -乙腈二元溶剂化物具有基本如图10所示的DSC图。
[0056] 在另一优选例中，所述LDV - MTBE二元溶剂化物具有以下的X-射线粉末衍射特 征峰：
[0057] 8. 7° ±0. 2°、12· 2° ±0. 2° 和 21. 7° ±0. 2°。
[0058] 在另一优选例中，所述LDV - MTBE二元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的 X-射线粉末衍射特征峰：
[0059] 7.4° ±0.2°、8.7° ±0.2°、12.2° ±0.2°、17.4° ±0.2°、19.4° ±0.2° 和 21. 7° ±0.2°。
[0060] 在另一优选例中，所述LDV - MTBE二元溶剂化物具有基本如图11所示的XRD图 谱。
[0061] 在另一优选例中，所述溶剂化物是采用本发明第二方面所述的方法制备的。
[0062] 本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的溶剂化物的制备方法，所 述方法包括如下步骤：
[0063] 1)提供雷迪帕韦无定型粉末、本发明第一方面所述的组分A和组分B的混合溶 剂；
[0064] 2)混合所述雷迪帕韦无定型粉末和所述混合溶剂，析晶得到本发明第一方面所述 的溶剂化物。
[0065] 在另一优选例中，所述雷迪帕韦无定型粉末的HPLC纯度为85 - 98%，较佳地为 90 - 98%，更佳地为 95 - 98%。
[0066] 在另一优选例中，所述混合溶剂中组分A和组分B的体积比为1 :1_5,较佳地1 : 1-4,更佳地 1 :1-3。
[0067] 在另一优选例中，所述雷迪帕韦无定型粉末和所述混合溶剂的添加比例为 10-200mg :0· 05-10ml，较佳地为 20-150mg :0· l-5ml，更佳地为 30-100mg :0· 15-2ml。
[0068] 在另一优选例中，所述析晶在常温下进行。
[0069] 本发明的第三方面，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：
[0070] 1)将本发明第一方面所述的雷迪帕韦溶剂化物用作活性成分雷迪帕韦的原料，制 备雷迪帕韦的固体分散体；
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