一种蛋氨酸新晶型Ⅱ及其制备方法
【专利摘要】一种蛋氨酸晶型II，所述晶型II在衍射角度2θ在22.304±0.2°、33.757±0.2°、45.674+0.2°、28.104±0.2°、18.615±0.2°、42.739±0.2°处有衍射峰。本发明蛋氨酸晶型II为白色结晶颗粒、反光性好，其颗粒大、较均匀，呈长、宽比约为2∶1的扁平块状，颗粒长度集中在450?550微米范围内，单个颗粒外观为完整致密的晶体、品质优异。同时发明人发现，其流动性、堆积密度与其X?射线粉末衍射图谱的关键峰位、相对峰强很相关，本发明蛋氨酸晶型II堆积密度大、达1?2g/cm3，加工流动性好，采用注入法(固定漏斗法)测定结晶颗粒的休止角、θ≤40度，利于后续规模化工业生产应用。
【专利说明】
一种蛋氨酸新晶型π及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种蛋氨酸新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 蛋氨酸(DL-Methionine)化学式Sc5H11O2NS,白色薄片状结晶或结晶性粉末，有特 殊气味，味微甜。用于营养增补剂，添于燕麦、黑麦、米、玉米、小麦、花生粉、大豆、土豆、菠菜 等食品中以改善氨基酸平衡，需要量随胱氨酸摄入量而异，成人男子需要量为I. lg/d。
[0003] 也用于氨基酸输液，综合氨基酸制剂，按我国GB2760-86规定可用作香料，它还是 一种必不可少的动物饲料添加剂，加有蛋氨酸的动物饲料可以在短时间内帮助动物快速成 长，使其节省大约40%的饲料。畜禽缺乏蛋氨酸，会引起发育不良，体重减轻，肝肾机能减弱， 肌肉萎缩，皮毛变质等。
[0004] 中国专利CN104926701 A公开了一种蛋氨酸的纯化工艺，采用大孔吸附树脂分离 蛋氨酸和副产盐类物质，蛋氨酸被吸附在大孔吸附树脂上然后用解吸剂解吸树脂回收蛋氨 酸，副产盐类物质在吸附过程中不被大孔吸附树脂吸附进入吸附流出液中，主要包括以下 步骤：1)树脂吸附：蛋氨酸溶液自上而下通过大孔吸附树脂层，当树脂柱流出液中含蛋氨 酸含量大于等于进口含量的10% (W/V)时，停止树脂吸附；树脂吸附流出液作为副产盐 类物质；2)树脂解吸：步骤1)中完成了吸附的树脂，用解吸剂自上而下通过，解吸树 月旨，并收集解吸液；3)后续工艺过程:解吸液按照现有工艺流程后续处理。经过吸附、解 吸工艺，可得到纯度多99%的蛋氨酸产品，副产盐类物质中蛋氨酸含量<0.03%，树脂提 取蛋氨酸收率多98%。
[0005] 中国专利CN104177280 A公开了一种蛋氨酸生产工艺，步骤1:将蛋氨酸结晶母液 通过填充有钠型或者钾型色谱树脂的连续色谱分离系统分离，得蛋氨酸溶液和无机盐溶 液;步骤2:将蛋氨酸溶液采用反渗透系统浓缩得蛋氨酸反渗透浓缩液，将得到的蛋氨酸反 渗透浓缩液返回结晶工序;该工艺简单、分离效果好，蛋氨酸纯度高、浓缩成本低等优点。
[0006] 中国授权专利CN101480385 B公开了一种蛋氨酸的用途，蛋氨酸在制备治疗或预 防内耳前庭毛细胞疾病的组合物中的用途，其药物组合物中含有：（a) 50-200重量份蛋氨 酸和/或其多肽；（b)400-2000重量份药学上可接受的载体;且(a) + (b)的重量是药物组合 物总重量的50-99%，所述的药物组合物是固体制剂或液体制剂，所述的液体制剂包括乳 浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、滴剂等。但目前生产的蛋氨酸颗粒产品，存在着加工流动性 能差，堆积密度小、加大了包装运输成本。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种加工流动性好的蛋氨酸晶型Π 。
[0008] 本发明另一目的在于提供上述蛋氨酸晶型Π 的制备方法。
[0009] 本发明目的通过如下技术方案实现： 一种蛋氨酸晶型Π ，其特征在于:所述晶型在衍射角度2 ^在22.304±0.2°、33.757土 0.2。、45·674±0·2。、28·104±0·2。、18.615±0.2。、42.739±0.2。处有衍射峰。
[0010] 具体地说，本发明蛋氨酸晶型π在衍射角度20在11·145±0·2°、16·716±0·2°、 18.615±0.2°、22.304±0.2°、25.203±0.2°、28.104±0.2°、33.757±0.2°、42.739土 0.2。、45.674±0.2。、51.812±0.2。处有衍射峰。
[0011] 进一步地说，上述蛋氨酸晶型Π ，其特征在于:它具有下列d(A)值和相对强度百分 比I (%)值表达的-X射线粉末衍射数据， d值 I值 4.7627 1.6 3.9807 100 3.1724 2.2 2.6530 21.3 2.1139 1.2 1.9847 3.8。
[0012] 更进一步地说，上述蛋氨酸晶型Π ，其特征在于:它具有下列d(A)值和相对强度百 分比I (%)值表达的-X射线粉末衍射数据， d值 I值 7.9321 0.8 5.2993 1.1 4.7627 1.6 3.9807 100 3.5307 1.0 3.1724 2.2 2.6530 21.3 2.1139 1.2 1.9847 3.8 1.7631 0.9 〇
[0013] 更具体地说，上述蛋氨酸晶型Π ，其特征在于：它具有如图1所示的X-射线粉末衍 射图。 上述蛋氨酸晶型Π 的熔点峰值温度为287°C，该晶型具有如图2所示的DSC/TG图谱。
[0014] 本发明所述的蛋氨酸晶型Π 与蛋氨酸化学结构相同，品质好、加工流动性能优异。
[0015] 本发明蛋氨酸晶型Π 的制备方法，采用如下步骤： 1、 在5-(β_甲巯基乙基）乙内酰脲与氢氧化钠溶液反应得到的含甲硫氨酸钠水解液中 加入体积百分浓度为15%-37%的盐酸，得到pH值为5.0-6.0的蛋氨酸中和液； 2、 将上述蛋氨酸中和液加入异丙醇溶剂中、蛋氨酸中和液在异丙醇的浓度0.3-1. Omg/ mL，在55 °065 °C下不断搅拌、搅拌时间0.5-1.5小时;将此溶液放入-1°C -5 °C环境中进行预 冷1-2小时;再进行真空结晶，结晶的冷却介质为乙二醇、冷却介质温度-10°C，结晶温度(TC 至_5°C，搅拌速率30-60r/min，真空度19-30kPa，结晶时间3-6小时。
[0016]本发明具有如下的有益效果： 本发明蛋氨酸晶型Π 为白色结晶颗粒、反光性好，其颗粒大、较均匀，呈长、宽比约为2: 1的扁平块状，颗粒长度集中在450-550微米范围内，单个颗粒外观为完整致密的晶体、品质 优异。同时发明人发现，其流动性、堆积密度与其X-射线粉末衍射图谱的关键峰位、相对峰 强很相关，本发明蛋氨酸晶型Π 堆积密度大、达l-2g/cm3,加工流动性好，采用注入法（固定 漏斗法)测定结晶颗粒的休止角、θ<40度，利于后续规模化工业生产应用。
【附图说明】
[0017] 图1为本发明结晶型蛋氨酸X射线粉末衍射图； 图2为本发明结晶型蛋氨酸的差示扫描热分析(DSC)/热重分析(TG)图； 图3为本发明结晶型蛋氨酸在100倍下的扫描电镜图。
【具体实施方式】
[0018] 下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用 于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可 以根据上述本
【发明内容】
对本发明作出一些非本质的改进和调整。
[0019] 实施例1 蛋氨酸晶型Π 的制备方法，按如下步骤进行： (1) 、在5-(β-甲巯基乙基）乙内酰脲与氢氧化钠溶液反应得到的含甲硫氨酸钠水解液 中加入体积百分浓度为20%_25%的盐酸，得到pH值为5.5的蛋氨酸中和液； (2) 、将上述蛋氨酸中和液加入异丙醇溶剂中、蛋氨酸中和液在异丙醇的浓度0.5-0.6mg/mL，在60 °C下不断搅拌、搅拌时间1小时;将此溶液放入0 °C - 1°C环境中进行预冷1.5 小时;再进行真空结晶，结晶的冷却介质为乙二醇、冷却介质温度_l〇°C，结晶温度-2°C，搅 拌速率40-45r/min，真空度22-25kPa，结晶时间4.5小时。
[0020] 实施例2 将实施例1所制得的蛋氨酸晶体，做XRD测试： 辐射源为Cu靶，波长为1.54060 nm，扫描角度为10°~70°，电压为30 kV，电流为20 mA， 扫描速度为2.4° /min。其X射线粉末衍射图如图1所示。
[0021] 所述结晶型蛋氨酸在衍射角度2 ^在11·145±0·2°、16·716±0·2°、18.615土 0.2°、22.304±0.2°、25.203±0.2°、28.104±0.2°、33.757±0.2°、42.739±0.2°、45.674 ±0.2°、51.812±0.2°处有衍射峰。
[0022]本发明的结晶型蛋氨酸，其粉末X射线图以晶面间距D、Bragg角（2 〃）、相对强度的 百分比1(%)以及强度（I值)晶型表达，如下所示：
本发明结晶型蛋氨酸的差示扫描热分析(DSC)如图2所示，其吸热转变温度在287°C ; 其热重分析图（TG)如图2所示，于246°C左右开始进行第一个反应，287°C进行第二个反应， 至|J381°C时反应结束。
[0023] 蛋氨酸结晶型颗粒在100倍下的扫描电镜图如图3所示，其颗粒大、较均匀，呈长、 宽比约为2:1的扁平块状，颗粒长度集中在450-550微米范围内，单个颗粒外观为完整致密 的晶体。
[0024] 经测定，上述蛋氨酸晶型Π 堆积密度为2g/cm3;将上述得到的蛋氨酸晶体进行休 止角测定:本试验采用注入法（固定漏斗法)测定上述制备的蛋氨酸晶体的休止角。将待测 样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿 圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，重复测定三次休止角分别为： 36.4、34.7、33.5度，该晶体颗粒流动性优异。
[0025] 实施例3 蛋氨酸晶型Π 的制备方法，采用如下步骤： (1) 、在5-(β-甲巯基乙基）乙内酰脲与氢氧化钠溶液反应得到的含甲硫氨酸钠水解液 中加入体积百分浓度为15%_18%的盐酸，得到pH值为6.0的蛋氨酸中和液； (2) 、将上述蛋氨酸中和液加入异丙醇溶剂中、蛋氨酸中和液在异丙醇的浓度0.9-1. Omg/mL，在65°C下不断搅拌、搅拌时间0.5小时；将此溶液放入-1°C环境中进行预冷1小 时;再进行真空结晶，结晶的冷却介质为乙二醇、冷却介质温度_l〇°C，结晶温度-5 tC，搅拌 速率30-35r/min，真空度19-21kPa，结晶时间6小时。
[0026]用实施例2的方法鉴定，为本发明蛋氨酸晶型Π ，堆积密度为1.5g/cm3,休止角Θ为 37.1 度。
[0027] 实施例4 蛋氨酸晶型Π 的制备方法，采用如下步骤： (1) 、在5-(β-甲巯基乙基）乙内酰脲与氢氧化钠溶液反应得到的含甲硫氨酸钠水解液 中加入体积百分浓度为35%-37%的盐酸，得到pH值为5.0的蛋氨酸中和液； (2) 、将上述蛋氨酸中和液加入异丙醇溶剂中、蛋氨酸中和液在异丙醇的浓度0.3-0.4mg/mL，在55 °C下不断搅拌、搅拌时间1.5小时；将此溶液放入4 °C -5 °C环境中进行预冷2 小时;再进行真空结晶，结晶的冷却介质为乙二醇、冷却介质温度-l〇°C，结晶温度0°C，搅拌 速率55-60r/min，真空度28-30kPa，结晶时间3小时。
[0028]用实施例2的方法鉴定，为本发明蛋氨酸晶型Π ，堆积密度为l.Og/cm3,休止角Θ为 35 · 9度。
[0029] 实施例5 蛋氨酸晶型Π 的制备方法，采用如下步骤： (1)、在5-(β-甲巯基乙基）乙内酰脲与氢氧化钠溶液反应得到的含甲硫氨酸钠水解液 中加入体积百分浓度为28%-32%的盐酸，得到pH值为5. . 5的蛋氨酸中和液； (2)、将上述蛋氨酸中和液加入异丙醇溶剂中、蛋氨酸中和液在异丙醇的浓度0.7-0.8mg/mL，在62 °C下不断搅拌、搅拌时间0.8小时;将此溶液放入2 °C -3 °C环境中进行预冷1 -2小时;再进行真空结晶，结晶的冷却介质为乙二醇、冷却介质温度-HTC，结晶温度-ItC，搅 拌速率50r/min，真空度20-22kPa，结晶时间5小时。
[0030]用实施例2的方法鉴定，为本发明蛋氨酸晶型Π ，堆积密度为1.3g/cm3,休止角Θ为 34.3 度。
【主权项】
1. 一种蛋氨酸晶型π，其特征在于:所述晶型Π 在衍射角度2在22.304±0.2°、33.757 ±0.2°、45.674±0.2°、28.104±0.2°、18.615±0.2°、42.739±0.2°处有衍射峰。2. 如权利要求1所述蛋氨酸晶型Π ，其特征在于：所述晶型在衍射角度2在11.145土 0. 2°、16.716±0.2°、18.615±0.2°、22.304±0.2°、25.203±0.2°、28.104±0.2°、33.757 ±0.2°、42·739±0·2°、45·674±0·2°、51.812±0.2°处有衍射峰。3. 如权利要求1或2所述蛋氨酸晶型Π ，其特征在于:它具有如图1所示的X-射线粉末衍 射图。4. 如权利要求1所述的蛋氨酸晶型Π ，其特征在于:它具有下列d(A)值和相对强度百分 比I (%)值表达的-X射线粉末衍射数据， d值 I值 4.7627 1.6 3.9807 100 3.1724 2.2 2.6530 21.3 2.1139 1.2 1.9847 3.8。5. 如权利要求1、2、3或4所述的蛋氨酸晶型Π ，其特征在于:它具有下列d(A)值和相对 强度百分比I (%)值表达的-X射线粉末衍射数据： d值 I值 7.9321 0.8 5.2993 1.1 4.7627 1.6 3.9807 100 3.5307 1.0 3.1724 2.2 2.6530 21.3 2.1139 1.2 1.9847 3.8 1.7631 0.9 〇6. 如权利要求1或2所述蛋氨酸晶型Π ，其特征在于：它具有如图2所示的DSC/TG图谱， 其熔点峰值温度为287°C。7. 如权利要求1-6任一项所述蛋氨酸晶型Π 的制备方法，其特征在于，采用如下步骤： (1) 、在5-(β-甲巯基乙基）乙内酰脲与氢氧化钠溶液反应得到的含甲硫氨酸钠水解液 中加入体积百分浓度约为15%_37%的盐酸，得到pH值为5.0-6.0的蛋氨酸中和液； (2) 、将上述蛋氨酸中和液加入异丙醇溶剂中、蛋氨酸中和液在异丙醇的浓度0.3- 1. Omg/mL，在55 °065 °C下不断搅拌、搅拌时间0.5-1.5小时左右;将此溶液放入-1°C -5 °C环 境中进行预冷1-2小时;再进行真空结晶，结晶的冷却介质为乙二醇、冷却介质温度-10°C， 结晶温度〇°C至_5°C，搅拌速率30-60r/min，真空度19-30kPa，结晶时间3-6小时。
【文档编号】C07C319/28GK106008297SQ201610387326
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月3日
【发明人】吴传隆, 万霞, 刘桢, 刘丹, 李华萍, 金海琴
【申请人】宁夏紫光天化蛋氨酸有限责任公司