一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法与流程

本发明涉及医药领域，具体为一种(r)-1-氨基-2-丙醇的制备方法。

背景技术：

(r)-1-氨基-2-丙醇作为一类重要的合成中间体，广泛应用于制备医药和农药，手性化合物(r)-1-氨基-2-丙醇是合成核苷类药物(如：抗aids药物泰诺福韦)的重要中间体。泰诺福韦是美国gileadsciences公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的前药，2001年首次之美国上市，临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒(hiv)感染，并可与其他抗逆转录病毒药物联用，而且还具有很好的抗乙型肝炎病毒(hbv)活性，对合并hiv/hbv感染及拉米夫定(lamivudine)耐药株有效。

目前，国内外合成r-1-氨基-2-丙醇的方法主要分为以下三种：

一、是由l-苏氨酸在2-环己烯-1-酮的作用下在聚乙二醇溶液中高温脱羧得到产品(us2005222430，us2014275569)，l-苏氨酸价格便宜，但是2-环己烯-1-酮的价格昂贵，并且需要160度高温，工业化程度低；

二、环氧丙烷与氰基三甲基硅烷在手性催化剂csa作用下反应，然后利用pd/c还原得到产品(journaloftheamericanchemicalsociety；vol.118；nb.31；(1996)；p.7420-7421)，这个合成方法原料成本高，中间体叠氮化合物危险性高，难提纯；

三、利用酒石酸的衍生物进行拆分(jp2011079782)，拆分收率低，并且ee值只能达到98％。

技术实现要素：

为了解决现有技术中(r)-1-氨基-2-丙醇合成原料危险性大、生产投资大，产品不易提纯的不足，本发明提供了一种原料易得、成本低、产品易提纯的(r)-1-氨基-2-丙醇的制备方法。

本发明的技术方案是：

一种r-1-氨基-2-丙醇的制备方法，按重量份数计，室温将100～400份酮和 0.5～2份催化剂加入到三口瓶中，通入30～40份氨气搅拌2～12h；将55～65份手性环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2～12h；降温减压蒸馏过量酮，得到粗品直接加500～1000份盐酸水解，室温搅拌0.5～6h，加氢氧化钠水溶液调ph＝9～11，减压蒸馏滤液，精馏得产品；

r-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：

一种r-1-氨基-2-丙醇的制备方法，按重量份数计，室温将100～400份酮和0.5～2份催化剂加入到三口瓶中，通入30～40份氨气搅拌2～12h；将55～65份手性环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2～12h；降温减压蒸馏过量酮，得到粗品直接加500～1000份盐酸水解，室温搅拌0.5～6h，加氢氧化钠水溶液调ph＝9～11，减压蒸馏滤液，经精馏得产品；

r-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：

其中，r1＝r2＝甲基、乙基、丙基、苯基或萘基；或者，r1＝甲基，r2＝乙基、丙基、丁基；或者，r1＝乙基，r2＝丙基、丁基。

所述的r-1-氨基-2-丙醇的制备方法，催化剂为甲酸、乙酸、甲磺酸、草酸、三氯乙酸或三氟乙酸。

所述的r-1-氨基-2-丙醇的制备方法，盐酸浓度为4～36wt％。

所述的r-1-氨基-2-丙醇的制备方法，氢氧化钠水溶液的浓度为5～50wt％。

所述的r-1-氨基-2-丙醇的制备方法，手性环氧丙烷为(r)-(+)-1,2-环氧丙烷。

所述的r-1-氨基-2-丙醇的制备方法，酮为环己酮、烷基酮、丙酮或丁酮。

本发明的优点及有益效果是：

1、本发明以(r)-环氧丙烷为原料采用一锅法制备高光学纯度的(r)-1-氨基-2丙醇，该生产工艺是一种替代原来利用l-苏氨酸还原生产(r)-1-氨基-2-丙醇的生产新工艺。(r)-1-氨基-2-丙醇是制备如抗aids药物泰诺福韦的重要中间体，本发明将(r)-环氧丙烷、氨气和酮加入到反应釜中反应，得到的中间体水解、浓缩、 精馏提纯。

2、本发明明显降低生产成本，无废弃物产生，没有环境污染，实现绿色生产，原料廉价易得，步骤简单成本低，产品纯度高，适合工业化生产。

附图说明

图1为实施例1中化合物的¹hnmr图。

图2a-图2b为实施例1中化合物gc图(图2a)和分析结果表(图2b)。

图3为实施例1中化合物红外图；其中，横坐标wavenumber为波数(cm^-1)，纵坐标transmittance为透过率(％)。

具体实施方式

在具体实施过程中，本发明(r)-1-氨基-2-丙醇的制备方法，包括如下步骤：

将酮、氨气和少量催化剂加入到反应瓶中，加热升温，反应2～12h，滴加手性环氧丙烷，反应2～12h，降温减压蒸馏出过量酮。然后加入1n～12n的酸(n为当量浓度)，搅拌0.5～6h，然后利用氢氧化钠调ph＝9～11，利用水泵减压蒸馏滤液，经过精馏制备高纯度的产品，其含量大于99wt％。

下面，通过实施例对本发明进一步详细说明。

实施例1

本实施例(r)-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：

其中，r1＝r2＝甲基、乙基、丙基、苯基或萘基。

室温将290g丙酮和1g冰醋酸加入到三口瓶中，通入35g氨气搅拌4h，将58g(r)-(+)-1,2-环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2h，降温减压蒸馏过量丙酮，得到粗品直接加800g稀盐酸(稀盐酸浓度为5wt％)水解，室温搅拌30min，加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠水溶液的浓度为10wt％)调ph＝10，减压蒸馏滤液，经精馏得产品56g，收率74.66％。经气相色谱法检测，(r)-1-氨基-2-丙醇的含量>99wt％。

如图1所示，本实施例(r)-1-氨基-2-丙醇核磁共振的谱系如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ3.44-3.47(m,1h),2.39-2.42(dd,1h),2.33-2.36(dd,1h),0.97-0.98(d,1h)，这些数据说明本实施例制得的(r)-1-氨基-2-丙醇结构是正确的。

如图2a-图2b所示，本实施例(r)-1-氨基-2-丙醇气相谱图如下：rt＝3.316， (r)-1-氨基-2-丙醇的含量：99.99wt％。

如图3所示，根据化合物红外图可以看出：ir(cm-1):3360(vs),3298(vs),2966(vs),2928(vs),2867(vs),1597(s),1458(s),1374(s),1334(m),1190(m),1137(s),1064(s),968(s),919(s),821(m),512(w)),481(w)。

实施例2

本实施例(r)-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：

其中，r1＝甲基，r2＝乙基、丙基、丁基；或者，r1＝乙基，r2＝丙基、丁基。

室温将360g丁酮和1g冰醋酸加入到三口瓶中，通入35g氨气搅拌4h，将58g(r)-(+)-1,2-环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2h，降温减压蒸馏过量丁酮，得到粗品直接加800g稀盐酸(稀盐酸浓度为5wt％)水解，室温搅拌30min，加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠水溶液的浓度为10wt％)调ph＝10，减压蒸馏滤液，经精馏得产品52.12g，收率69.49％。经气相色谱法检测，(r)-1-氨基-2-丙醇的含量>99wt％。

实施例3

本实施例(r)-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：

室温将294g环己酮和1g冰醋酸加入到三口瓶中，通入35g氨气搅拌4h，将58g(r)-(+)-1,2-环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2h，降温减压蒸馏过量环己酮，得到粗品直接加800g稀盐酸(稀盐酸浓度为5wt％)水解，室温搅拌30min，加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠水溶液的浓度为10wt％)调ph＝10，减压蒸馏滤液，精馏得产品61.28g，收率81.70％。经气相色谱法检测，(r)-1-氨基-2-丙醇的含量>99wt％。