(s)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成方法
【专利说明】(S) - (-) -3-甲氨基-1 - (2-噻吩基）-1 -丙醇的合成方法
[0001](一）技术领域：本发明属于药物合成技术领域，涉及一种盐酸度洛西汀关键中间 体（S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基）-1-丙醇的制备方法。
[0002] (二）【背景技术】：盐酸度洛西汀2004年首次在美国和欧盟上市，临床主要用于治 疗抑郁症、糖尿病周围神经痛和妇女中至重度紧张性尿失禁症。本发明产品是盐酸度洛西 汀关键中间体之一，本发明产品质量也基本决定了产品盐酸度洛西汀的质量问题，本发明 产品（S)-(-)_3-甲氨基-1-(2-噻吩基）-1-丙醇的结构式如下：
[0003]
[0004] 国内路线以乙酰噻吩为原料，经Mannich反应，再经酶催化或者化学还原法，生成 (S) - (-) -3-甲氨基-1- (2-噻吩基）-1-丙醇，目前合成方法有以下两种：
[0005]路线 1
[0009] 两条路线都存在以下缺点，在实际生产中虽然成本较低，但收率也偏低，且副反应 较多，产物初品纯度差且杂质难精制。
[0010] 其中3-甲氨基-1-(2-噻吩基）-1-丙酮结构已受专利保护未到期，在此背景下， 开发了一种新的合成工艺。
[0011] (三）
【发明内容】
：本发明的任务是克服现有合成技术中存在的问题，避开专利保护 内容，提供一种（S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基）-1-丙醇的制备方法，该方法在手性上 不使用手性催化剂如文献上报道的醋酸钾等一类无机盐，在较温和反应条件下，手性不翻 转，为盐酸度洛西汀提供很好条件。
[0012] 本发明采用的技术方案（技术方案1)，以（S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩 基）-1_丙醇为初始原料（以下涉及初始原料，均为（S)-(-)_3-二甲氨基-1-(2-噻吩 基）-1_丙醇），在有机溶剂中缚酸剂存在下，先对羟基进行基团保护生成反应产物I，然后 进行去甲基化反应生成产物II，反应产物II经脱苯氧羰基或甲酸丙酯基或甲酸乙酯基，乙 酰基或苯甲酰基获得（S)-(-)_3-甲氨基-1-(2-噻吩基）-1-丙醇。本发明人经过多次实 验，发现脱苯氧羰基或甲酸丙酯基或甲酸乙酯基在强碱性条件下比较容易离去，考虑整个 工艺的优选条件，选择的羟基保护试剂能在碱性条件下去羟基保护，其工艺路线：
[0013]
[0014] 式I，Rl为乙酰基或苯甲酰基，式II，R2为丙基或苯基或乙基。
[0015] 本发明技术方案的具体步骤如下：
[0016] (1)羟基保护反应：（(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基）-1_丙醇为初始原料， 在缚酸剂存在下于有机溶剂中进行羟基保护反应，反应温度0_70°C，反应时间1-8小时，经 提取得到反应产物I ;
[0017] 其中初始原料与羟基保护试剂的摩尔比为1:1-5,所述的羟基保护试剂选自乙酰 氯、苯甲酰氯中的一种或两种；
[0018] 初始原料与缚酸剂的摩尔比1 :1~4,所述的缚酸剂选自三乙胺，或DIEA，或碳酸 钠，或碳酸钾中的一种；
[0019] 初始原料与有机溶剂的重量：体积比（g/ml)是1 :2~10,所述的有机溶剂选自甲 苯，或二氯甲烷，或三氯甲烷中的一种；
[0020] (2)去甲基化反应：上述步骤⑴制备的反应产物I在去甲基化试剂存在下于有 机溶剂中进行去甲基化反应，反应温度0_70°C，反应时间2-8小时，经提取得到反应产物 II ;
[0021] 其中初始原料（S)-(-)_3-二甲氨基-1-(2-噻吩基）-1_丙醇与去甲基化试剂的 摩尔比为1:1-5,所述的去甲基化试剂选自氯甲酸苯酯，或氯甲酸丙酯，或氯甲酸乙酯中的 一种或两种；
[0022] 初始原料与缚酸剂的摩尔比是1 :1~4,所述的缚酸剂选自三乙胺、DIEA、碳酸钠、 碳酸钾中的一种；
[0023] 初始原料与有机溶剂的重量体积比（g/ml)是I :2~10,所述的有机溶剂选自甲 苯，或二氯甲烷，或三氯甲烷中的一种；
[0024] (3)去羟基保护反应：上述步骤⑵制备的反应产物II在有机溶剂中加入强碱进 行去羟基保护反应，反应温度10~l〇〇°C，反应时间2~8小时，经提取得到目标产物III ;
[0025] 其中反应产物II与有机溶剂的重量体积比（g/ml)为1 :2_10,有机溶剂选自甲 醇，或乙醇，或异丙醇中的一种；
[0026] 所述的强碱选自氢氧化钠，或氢氧化钾中的一种，反应产物II与强碱的摩尔比为 1：2-10〇
[0027] 本发明所述的缚酸剂，选自三乙胺或DIEA或碳酸钾或碳酸钠中的一种，其作用不 仅中和了生成的盐酸，还能促进反应进行彻底，提高收率。
[0028] 本发明步骤（1)中所述的羟基保护试剂与有机溶剂甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷 中的一种制成羟基保护试剂有机溶剂混合溶液，羟基保护试剂与有机溶剂的重量体积比 (g/ml)为1 :1~5 ;本发明所述的羟基保护试剂有机溶液是采用滴加方式加入反应容器进 行羟基保护反应，控制好反应温度，30分钟滴毕。
[0029] 本发明步骤（2)所述的去甲基化试剂与有机溶剂有机溶剂甲苯或二氯甲烷或三 氯甲烷中的一种制成去甲基化试剂有机溶剂混合液，采用滴加方式进行去甲基化反应，去 甲基化试剂与有机溶剂的的重量体积比（g/ml)为1 :1~10。
[0030] 本发明步骤（1)所述的提取过程是：反应结束后，加入10%碳酸氢钠水溶液，搅 拌、静置分层，有机溶剂层水洗，再饱和食盐水洗，干燥，浓缩至重量恒重，得油状物即为反 应产物I ;所述的羟基保护试剂与10%碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1~10。
[0031] 本发明步骤（2)所述的提取过程是：反应结束后，加入10%碳酸氢钠水溶液，搅 拌、静置分层，有机溶剂层水洗，再饱和食盐水洗，干燥，浓缩至重量恒重，得油状物即为反 应产物Π ;所述的去甲基化试剂与10%碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1~10。
[0032] 本发明步骤（3)所述的提取过程是：反应结束后，旋干有机溶剂甲醇或乙醇或异 丙醇，加水，加水的量为反应液体积的0. 5-5倍，加水目的是为了让生产的盐，如酚钾等溶 于水中，避免旋蒸时冲料；然后用有机溶剂甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种提取2-3 次，有机层再用水洗2-3次，得到的油状物加入到有机溶剂石油醚或正己烷中，所述的油状 物与有机溶剂石油醚或正己烷的重量体积比为1 搅拌，静置，析出固体，再抽滤，烘 干得到反应产物III，即为（S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基）-1-丙醇。
[0033] 本发明采用的另一种技术方案（技术方案2)，选用苯氧羰基或者甲酸丙酯基一次 的对羟基进行保护并且去甲基化，然后在强碱性条件下脱除羟基保护：以（S)-(-)_3-二甲 氨基-1-(2-噻吩基）_1_丙醇为初始原料（以下涉及初始原料，均为（S)-(-)-3_二甲氨 基-1-(2-噻吩基）-1-丙醇），在缚酸剂和去甲基化试剂（同时也是羟基保护剂）存在下先 对初始原料进行羟基保护并且去甲基化，然后在去羟基保护试剂存在下进行去羟基保护， 获得（S) - (_)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基）-1-丙醇，其工艺路线：
[0034]
[0035] 式I，R3为苯基，或丙基，或乙基。
[0036] 本发明采用的第二技术方案的具体步骤如下：
[0037] (1)对羟基进行保护并且去甲基化反应：以（S)-(-)_3-二甲氨基-1-(2-噻吩 基）-1-丙醇为初始原料，在加有缚酸剂的有机溶剂中，加入去甲基化试剂（即为羟基保护 剂也是去甲基化试剂），反应温度0_70°C，反应时间1-8小时；反应结束后，含反应产物的反 应容器中倒入10% NaCO3水溶液，搅拌，静置，分层；有机溶剂层水洗，干燥，浓缩，得到反应 产物I ;
[0038] 其中初始原料与去甲基化试剂的摩尔比为1:1-5,去甲基化试剂选自氯甲酸苯酯， 或氯甲酸丙酯，或氯甲酸乙酯中的一种或两种；
[0039] 初始原料与缚酸剂的摩尔比I : 1~4,所述的缚酸剂选自三乙胺，或DIEA，或碳酸 钠，或碳酸钾中的一种；
[0040] 初始原料与有机溶剂的重量：体积比（g/ml)是1 :2~10,所述的有机溶剂选自甲 苯，或二氯甲烷，或三氯甲烷中的一种：
[0041] 所述的去甲基化试剂与10%碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1