一种硫酸胍生合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种硫酸胍生的合成方法。
【背景技术】
[0002] 硫酸胍生，化学名为：2_胍甲基-1，4-苯并二恶烷硫酸盐，又名胍恶生，是一种 强效降血压药，作用机理是阻止去甲肾上腺素的正常释放，减弱血管收缩，用于原发性高血 压，严重及中重度肾性和恶性高血压，本品为白色结晶性粉末、无臭，易溶于乙醇，可溶解于 水，不溶于氯仿和乙醚。
[0003] 目前已有报道的硫酸胍生的合成方法主要有：医药工艺汇编470页收录的合成方 法，或山东医药工业杂志1995年十四卷第4期第5页，或CN 102503929报道的工艺等，其 合成路线如下所示。
[0004] 上述的这些合成工艺多存在以下不足：合成步骤多，操作复杂，收率低，且所用原 料1，2-环氧氯丙烷毒性较大，这些因素均影响产品的市场竞争力，亟待进一步改善。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种新型的硫酸胍生合成方法，该工艺 合成步骤简单、路线短，原料毒性相对较小，而且所得产品的收率和纯度高。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 一种硫酸胍生合成方法，其包括如下步骤： 1) 将2-羟甲基-1，4-苯并二恶烷与氯化亚砜在溶剂一存在条件下进行氯化反应，获得 2-氣甲基_1，4_苯并二恶烧； 2) 将2-氯甲基-1，4-苯并二恶烷与胍在碱、溶剂二存在条件下进行缩合得到胍生，然 后再与硫酸成盐得终产品硫酸胍生。
[0007] 具体的，步骤1)中氯化反应选用的溶剂一为氯仿或甲苯；氯化亚砜的添加量为 2-羟甲基1，4-苯并二恶烷摩尔量的1. 5 - 3倍；氯化反应条件为：回流反应2 - 3h。
[0008] 具体的，步骤2)中缩合反应选用的溶剂二为异丙醇或乙醇，选用的碱为氢氧化钠 或氢氧化钾；胍的添加量为2-氯甲基-1，4-苯并二恶烷摩尔量的I. 1 一 1. 5倍；碱的添加 量为2-氯甲基-1，4-苯并二恶烷摩尔量的I. 0 - 1. 3倍；缩合反应条件为：回流反应6 - 8h〇
[0009] 较好的，步骤1)中的2-羟甲基-1，4-苯并二恶烷优选经下述方法获得：邻苯二酚 在碱、溶剂存在条件下与1，2, 3-三氯丙烷回流反应3 - 4h ;其中，1，2, 3-三氯丙烷的添加 量为邻苯二酚摩尔量的1. 05 - 1. 5倍；所述溶剂为水和甲苯，所述碱为氢氧化钠或氢氧化 钾，碱用量为邻苯二酸摩尔量的4 一 8倍。
[0010] 溶剂的添加量一般为2 - lOml/g原料，此为合成领域的公知常识，故此不再赘述。
[0011] 本发明以邻-苯二酚为原料，先与1，2, 3-三氯丙烷缩合得到2-羟甲基-1，4-苯 并二恶烷，然后与氯化亚砜氯化生成2-氯甲基-1，4-苯并二恶烷，最后与胍缩合并与硫酸 成盐得硫酸胍生。具体合成路线如下：
[0012] 和现有技术相比，本发明合成方法的有益效果： 本发明合成步骤简单、合成路线短，所用原料毒性相对较小，原料利用率高，操作简单， 而且所得产品硫酸胍生的收率（47. 3%)和纯度高，适合广泛应用，且能带来较大的经济效 益。
【具体实施方式】
[0013] 以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围 并不局限于此。
[0014] 下述各实施例中所用胍可购买普通市售产品，市售产品为胍的硫酸胍或硝酸胍等 胍盐，使用前建议用氢氧钠钾、氢氧化钠等进行中和（除去其中的酸）处理，获得游离胍，合 成效果更佳。
[0015] 实施例1 一种硫酸胍生合成方法，其包括如下步骤： 1)合成2-羟甲基-1，4-苯并二恶烷： 反应瓶中加入邻-苯二酸20g (182mmol)、水80g和氢氧化钠39. 6g (990mmol)，通氮 气保护，加热(约70 - 80°C)搅拌溶清后加入甲苯30ml，搅拌下缓缓滴入1，2, 3-三氯丙烷 29. 5g (200_〇1)，滴加完毕后升温回流反应3. 5小时。反应结束后降温到15°C以下，分 出有机层，水层用甲苯提取2次（20ml*2)，合并甲苯层，水洗后减压蒸除甲苯，残留物加水 50ml，加热溶解后降温到15°C以下，析出结晶，过滤，烘干得固体2-羟甲基-1，4-苯并二恶 烷 25. 0g，收率 82%。
[0016] 2)合成2-氯甲基-1，4-苯并二恶烷： 反应瓶中加入2-轻甲基1，4-苯并二恶烧25g (150mmol)和氯仿50ml，搅拌溶解，降 温到5°C以下，滴加氯化亚砜35. 6g (300 mmol)，产生的尾气用氢氧化钠溶液吸收，滴加完 毕后升温回流反应2. 5小时。反应结束后减压回收氯仿，在真空度为0. 095MPa条件下收集 110 - 125°C馏分，得油状物2-氯甲基-1，4-苯并二恶烷24. lg，收率87%。
[0017] 3)合成硫酸胍生： 在反应瓶中投入硫酸胍16. 2g (以胍计150mmol)、异丙醇80ml和氢氧化钠6. 4g (160mmol)，搅拌4小时，过滤，得胍的异丙醇溶液。在胍的异丙醇溶液中投入2-氯甲 基-1,4-苯并二恶烷22. 2g (120mmol)、氢氧化钠 5. 4g (130mmol)，回流反应7小时，趁热 过滤，滤液降至室温，用硫酸调PH至4 一 5,搅拌1小时，过滤，得类白色固体。烘干后加入 10重量倍水，加热溶解后加入3wt%活性炭，热滤，冷却析晶，过滤，烘干，粉碎，得硫酸胍生 20. 9g，收率67%，熔点208 - 215°C，含量98. 0%以上（滴定法）。
[0018] 实施例2 一种硫酸胍生合成方法，其包括如下步骤： 1)合成2-羟甲基-1，4-苯并二恶烷： 反应瓶中加入邻-苯二酸20g( 182mmol)、水80g和氢氧化钾51g(910mmol)，通氮气保 护，加热(约70 - 80°C )搅拌溶清后加入甲苯30ml，搅拌下缓缓滴入1，2, 3-三氯丙烷29. 5g (200_〇1)，滴加完毕后升温回流反应3. 5小时。反应结束后降温到15°C以下，分出有机层， 水层用甲苯提取2次（20ml*2)，合并甲苯层，水洗后减压蒸除甲苯，残留物加水50ml，加热 溶解后降温到15°C以下，析出结晶，过滤，烘干得固体2-羟甲基-1，4-苯并二恶烷25. 7g， 收率85%。
[0019] 2)合成2-氯甲基-1，4-苯并二恶烷： 反应瓶中加入2-羟甲基1，4-苯并二恶烷25g (150mmol)和甲苯60ml，搅拌溶解，降温 到5°C以下，滴加氯化亚砜29. 6g (250mmol)，产生的尾气用氢氧化钠溶液吸收，滴加完毕后 升温回流反应2. 5小时。反应结束后减压90°C以下回收甲苯，在真空度为0. 095MPa下条件 收集110 - 125°C馏分，得油状物2-氯甲基-1，4-苯并二恶烷23. 5g，收率84. 9%。
[0020] 3)合成硫酸胍生： 在反应瓶中投入硫酸胍16.28(以胍计15〇111111〇1)、乙醇8〇1111和氢氧化钾9.(^ (160mmol)，搅拌4小时，过滤，得胍的乙醇溶液。在胍的乙醇溶液中投入2-氯甲基-1，4-苯并二恶烷22. 2g (120mmol)、氢氧化钾7. 6g (130mmol)，回流反应6. 5小时，趁热过滤，滤 液降至室温，用硫酸调pH至4 一 5,搅拌1小时，过滤，得类白色固体。烘干后加入10重量 倍水，加热溶解后加入3 wt %活性炭，热滤，冷却析晶，过滤，烘干，粉碎，得硫酸胍生19. 6g， 收率64%，熔点208 - 215°C，含量98. 0%以上(滴定法)。
【主权项】
1. 一种硫酸胍生合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 将2-羟甲基-1，4-苯并二恶烷与氯化亚砜在溶剂一存在条件下进行氯化反应，获得 2-氣甲基_1，4_苯并二恶烧； 2) 将2-氯甲基-1，4-苯并二恶烷与胍在碱、溶剂二存在条件下进行缩合得到胍生，然 后再与硫酸成盐得终产品硫酸胍生。2. 如权利要求1所述的硫酸胍生合成方法，其特征在于，步骤1)中氯化反应选用的溶 剂一为氯仿或甲苯；氯化亚砜的添加量为2-羟甲基-1，4-苯并二恶烷摩尔量的1. 5 - 3倍； 氯化反应条件为：回流反应2 - 3h。3. 如权利要求1所述的硫酸胍生合成方法，其特征在于，步骤2)中缩合反应选用的溶 剂二为异丙醇或乙醇，选用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；胍的添加量为2-氯甲基-1，4-苯 并二恶烷摩尔量的I. 1 一 1. 5倍；缩合反应条件为：回流反应6 - 8h。4. 如权利要求1所述的硫酸胍生合成方法，其特征在于，步骤1)中的2-羟甲 基-1，4-苯并二恶烷经下述方法获得：邻苯二酚在碱、溶剂存在条件下与1，2, 3-三氯丙烷 回流反应3 - 4h ;其中，1，2, 3-三氯丙烷的添加量为邻苯二酚摩尔量的1. 05 - 1. 5倍；所 述溶剂为水和甲苯，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱用量为邻苯二酚摩尔量的4 一 8倍。
【专利摘要】本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种硫酸胍生合成方法，其包括如下步骤：1）将2-羟甲基-1,4-苯并二恶烷与氯化亚砜在溶剂一存在条件下进行氯化反应，获得2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷；2）将2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷与胍在碱、溶剂二存在条件下进行缩合得到胍生，然后再与硫酸成盐得终产品硫酸胍生。该工艺合成步骤简单、路线短，原料毒性相对较小，而且所得产品的收率和纯度高。
【IPC分类】C07D319/20
【公开号】CN105061392
【申请号】CN201510425567
【发明人】王英利, 陈洪, 江正祥, 张哲 , 刁文瑞, 翟宝琪, 刘砺
【申请人】上海现代哈森（商丘）药业有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年7月20日