专利名称：阿坎酸胍丁胺盐及其类似物的制作方法
技术领域：
本发明属于戒酒药的开发，涉及高牛磺酸或乙酰高牛磺酸(阿坎酸)分别与胍丁胺或L-精氨酸制成的盐，可能具有治疗酒精依赖的作用。
背景技术：
酒精成瘾给人的机体和精神健康带来严重的问题，并由此导致对社会的危害。然 而，与致死的疾病相比，这些问题还没有引起足够的重视。制药公司不愿花钱开发戒酒药， 因为其它类型的患者极易成为他们的消费者，而酒鬼们很少承认他们是酒鬼，不会自觉地 买他们的药，因而戒酒药发展缓慢。但戒断专家们则指出，有许多酒瘾者发现自己酒精成瘾 时已经不能自拔，他们及其家人迫切盼望戒酒，这样的人仅美国就有140万人，却没有什么 良药可用于治疗。自1951年以来，可供临床选择的药物仅3个，其中2个分别是纳曲酮 (Naltrexone)和双硫仑(Disulfiram)。纳曲酮的价格昂贵，双硫仑呈诸多不良反应，如疲 乏感、焦虑与濒死感等。阿坎酸钙(Acamprosate calcium)于2004年由FDA批准上市，其 化学结构与GA BA相似，具有GA BA受体激动活性，该药物用于酒精依赖患者的戒断治疗， 是一种新型的戒酒药。Olive的研究表明，高牛磺酸(Homotaurine)也具有显著的减少酒精 嗜好作用。胍丁胺(Agmatine)具有增强吗啡镇痛、降低其耐受及依赖的作用，有镇痛作用， 还有人发现它有抗焦虑作用。胍丁胺是L-精氨酸的脱羧产物，是咪唑啉受体的内源性配 体。1996年Kolesnikov等首次报道了胍丁胺能增强阿片镇痛、对抗阿片耐受。Uzbay等的 研究发现，胍丁胺能够减轻酒精依赖性大鼠的酒精戒断症状。梁建辉等的报道表明，胍丁胺 能够降低FH/wjd大鼠的饮酒量，可能具有治疗酒精依赖的药理活性。以上事实表明，酒精依赖治疗药物的研究活跃，但有效药物稀缺。阿坎酸钙虽然是 一个新型的戒酒药，但其用药的剂量较高。因此，研发更为有效的治疗酒精依赖药物是十分 必要的。
发明内容
早在1955年，Feichtinger从脂肪胺合成各种胺基脂肪磺酸，其中包括3_氨基丙 磺酸，即高牛磺酸(DE931951)。Olive的研究表明，高牛磺酸具有显著的减少酒精嗜好作用。Durlach于1980年合成3_氨基丙磺酸的衍生物，包括N-乙酰_3_氨基丙磺酸钙， 即乙酰高牛磺酸钙(GB2051789A)，它能增强膜稳定活性，具有抗惊活性。1984年，Boismare 等的研究表明，乙酰高牛磺酸钙能够使大鼠自主摄取酒精减少。1985年，Lhuintre等研究 认为，乙酰高牛磺酸钙是GABA激动剂，有助于酒精戒断的复发。它作为戒酒药于2004年由 FDA批准上市，药物名为阿坎酸钙(Acamprosate calcium)。胍丁胺是L-精氨酸的脱羧产物。自1910年以来，先后报道在植物花粉、麦角菌、海绵、青鱼以及章鱼组织中发现胍丁胺。Kossel (1910年)、Heyl (1919年)、Odo (1946年) 和Dose (1957年)分别报道了胍丁胺的合成。有关它的合成还有专利DE463576 (1928年)。 胍丁胺具有增强吗啡镇痛、降低其耐受及依赖的作用，有镇痛作用，还有人发现它有抗焦虑 作用。胍丁胺是是咪唑啉受体的内源性配体。1996年Kolesnikov等首次报道了胍丁胺能 增强阿片镇痛、对抗阿片耐受。Uzbay等的研究发现，胍丁胺能够减轻酒精依赖性大鼠的酒 精戒断症状。梁建辉等的报道表明，胍丁胺能够降低FH/wjd大鼠的饮酒量，可能具有治疗 酒精依赖的药理活性。由于高牛磺酸、乙酰高牛磺酸以及胍丁胺具有治疗酒精依赖的作用，化学上高牛 磺酸、乙酰高牛磺酸呈酸性，而胍丁胺呈碱性，本发明通过周密的研究，分别将高牛磺酸和 胍丁胺、乙酰高牛磺酸和胍丁胺制成盐，由于所得的盐含有不同作用机制的活性成分，所以 期望获得更佳的治疗作用。将L-精氨酸作为碱基与高牛磺酸或乙酰高牛磺酸成盐，是因为 L-精氨酸是胍丁胺的前体，L-精氨酸脱羧后得胍丁胺。高牛磺酸或乙酰高牛磺酸分别与胍 丁胺的前体L-精氨酸生成的盐，可能具有治疗酒精依赖的作用。具有本发明特征的高牛磺酸和胍丁胺、乙酰高牛磺酸和胍丁胺、高牛磺酸和L-精 氨酸、乙酰高牛磺酸和L-精氨酸制成盐的结构式为 η = 1,2 ；^ = H2N-, CH3CONH- ；R2 = —H，-CO2H ；X = 0，Ca2+，K+，Na+ ；Y = 0，SO42-,
cr本发明还包括不同比例的阳离子和阴离子构成的盐，以及他们的溶剂化物，以不 同比例阿坎酸钙和硫酸胍丁胺构成的复方。根据本发明，将乙酰高牛磺酸钙与硫酸胍丁胺在水中反应，温度保持在-15 100°c，除去硫酸钙，减压浓缩得乙酰高牛磺酸胍丁胺盐的粗品，纯化后得乙酰高牛磺酸胍 丁胺盐。也可将乙酰高牛磺酸钙游离，或用阳离子树脂除去钙离子，再与胍丁胺成盐。用相 似的方法得高牛磺酸胍丁胺盐、乙酰高牛磺酸L-精氨酸盐以及高牛磺酸L-精氨酸盐。乙 酰高牛磺酸钙可以从易得的起始原料合成，方法参考J. P. Durlach的专利GB2051789A，再 用适当的方法加以纯化。
具体实施例方式以下实施例在于举例说明而非限制本发明。实施例1乙酰高牛磺酸胍丁胺盐的合成方法1在50ml反应瓶中，加入乙酰高牛磺酸钙2. Og (5mmol)，搅拌下用水溶解，备用。在 50ml反应瓶中，加入硫酸胍丁胺1. 15g(5mmol)，室温搅拌下用水溶解。将该溶液滴加到乙 酰高牛磺酸钙的水溶液中，有硫酸钙沉淀析出，充分搅拌成盐，放置，冰箱放置过夜。滤去硫 酸钙约0. 67g，活性碳脱色，减压浓缩至干，得乙酰高牛磺酸胍丁胺盐2. 4g。产物经1HNMR谱和 IR谱测定，推定的结构为(H03SCH2CH2CH2NHC0CH3)2 .H2NC( = N)NH-CH2CH2CH2CH2NH2。分析 结果如下1HNMR 谱(ppm,溶剂 D2O,内标 TMS) 1. 596 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2-)，
1.671 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2-), 1. 854 (3H, s, -COCH3)，2. 026 (4H，t, HO3SCH2C H2-),
2.928 (4H, t, HO3SCH2CH2CH2-)，2. 946 (2H，m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2CH2-)，3. 067 (4H，t, HO3SCH2-)，3. 143 (2H, t, H2NC ( = N) NH-CH2-)；IR 谱(KBr，cnf1) 3340 (vNH2)，2968 2942 (vCH)，1663 (vc = 0)，1632 (ν 胍)， 1373 (CH3)，1158 (vS03)实施例2高牛磺酸钙的合成在50ml 反应瓶中，加入水 20ml、氧化钙 1. 4g(0. 025mol)和乙酸 3. Og(0. 05mol)， 室温搅拌得清澈溶液，加入高牛磺酸6. 95g(0. 05mol)，40°C反应3h。将该溶液减压浓缩，力口 水溶解，减压浓缩，析出结晶，过滤，甲醇洗涤，得高牛磺酸钙。熔点236°C (分解)。产物IR 谱结果如下IRi普(KBr, cm-1) :3163 3052 (ν·)，2954 (vCH)，1614 ( δ 冊)，1195 1137 (vS030。实施例3高牛磺酸胍丁胺盐的合成在50ml反应瓶中，加入高牛磺酸钙3. 2g (IOmmol)，室温搅拌下用水溶解，备用。在 50ml反应瓶中，加入硫酸胍丁胺2. 3g(IOmmol)，搅拌下用水溶解。将该溶液滴加到高牛磺 酸钙的水溶液中，有硫酸钙沉淀析出，50°C反应3h。充分搅拌成盐，放置，冰箱放置过夜。滤 去硫酸钙约1. 25g，活性碳脱色，减压浓缩至干，加入甲醇，充分搅拌，得结晶。水和乙醇精制 得高牛磺酸胍丁胺盐2. 7g。熔点230°C。产物经1HNMR谱和IR谱测定，分析结果如下1HNMR 谱(ppm,溶剂 D2O,内标 TMS) 1. 596 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2-)， 1. 671 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2-)，2. 026 (4H, t, HO3SCH2CH2-)，2. 928 (4H, t, HO3SCH2CH2CH2-)，2. 946 (2H，m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2CH2-)，3. 067 (4H，t, HO3SCH2-),
3.143 (2H, t, H2NC ( = N) NH-CH2-)IRi普(KBr, cm-1) :3056 (ν·)，2942 (vCH)，1632 (ν胍)，1164 1135 (vS03)。实施例4乙酰高牛磺酸精氨酸盐的合成乙酰高牛磺酸钙1. Og(2. 5mmol)，用酸性阳离子树脂游离为乙酰高牛磺酸，所得游 离乙酰高牛磺酸水溶液备用。在50ml反应瓶中，加入游离乙酰高牛磺酸水溶液，搅拌下加 入L-精氨酸0. 87g (5mmol)，室温至50°C反应3h，充分搅拌成盐，过滤，滤液减压浓缩至干， 在甲醇中析出结晶，甲醇精制得产物0. 89g。熔点194°C。产物经1HNMR谱和IR谱测定，分 析结果如下1HNMR 谱(ppm,溶剂 D2O,内标 TMS) 1. 544 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2-)，
1.776 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2-), 1. 820 (2H, m, HO3SCH2CH2-), 1. 854 (3H, s, -COCH3),
2.793 (2H, m, HO3SCH2CH2CH2-)，3. 106 (2H, t, H2NC ( = N) NH-CH2-)，3. 156 (2H, t, HO3SCH2-)，
3.608 (H, t, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2C (NH2) H-)；IRi普(KBr, cnT1) 3355 3095 (νΝΗ2), 2942 (vCH), 1702 (vc = 0), 1676 (ν M), 1639 (v
胍)，1186 (vS030。实施例5高牛磺酸精氨酸盐的合成在50ml反应瓶中，加入高牛磺酸1.4g (IOmmol)，室温搅拌下用水溶解，备用。在上述反应瓶中加入L-精氨酸1. 7g (IOmmol)，室温至50°C反应4h，充分搅拌成盐，减浓缩至干，放置得结晶。加入甲醇，充分搅拌，过滤，得高牛磺酸精氨酸盐1. 9g，熔点200 203°C。 产物经1HNMR谱和IR谱测定，分析结果如下1HNMR 谱(ppm,溶剂 D2O,内标 TMS) 1. 594 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2-)， 1. 725 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2-)，2. 028 (2H, t, HO3SCH2CH2-)，2. 946 (2H, t, HO3SCH2CH2CH2-)，3. 052 (2H，t, HO3SCH2-)，3. 157 (2H, t, H2NC ( = N) NH-CH2-)，3. 477 (H，t, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2C (NH2) H-)；IRi普(KBr, cnT1) 3375 3051 (Vnh2)，2958 (vCH)，1690 (vc = 0)，1635 (ν 胍)，1196 1136 (vS03) ο
权利要求
具有以下结构通式的化合物及其类似物。n＝1，2；R1＝H2N-，CH3CONH-；R2＝-H，-CO2H；X＝0，Ca2+，K+，Na+；Y＝0，SO42-，Cl-FSA00000130969800011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中η= 2、队=CH3CONH-, R2 = _H、X = 0、Y = 0， 即乙酰高牛磺酸胍丁胺盐，包括乙酰高牛磺酸和胍丁胺以不同比例的阳离子和阴离子构成 的盐，他们的混合物、溶剂化物，以不同比例阿坎酸钙和硫酸胍丁胺构成的复方。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中η= 2、札=H2N-, R2 = _H、X = 0、Y = 0，即高 牛磺酸胍丁胺盐，包括高牛磺酸和胍丁胺以不同比例的阳离子和阴离子构成的盐，他们的 混合物、溶剂化物，以不同比例高牛磺酸和硫酸胍丁胺构成的复方。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中η= UR1 = CH3CONH-^R2 = -CO2Ha = 0、Υ = 0，即乙酰高牛磺酸L-精氨酸盐，包括乙酰高牛磺酸和L-精氨酸以不同比例的阳离子和阴 离子构成的盐，他们的混合物、溶剂化物，以不同比例阿坎酸钙和L-精氨酸、L-精氨酸盐构 成的复方。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中η= UR1 = H2N-、R2 = -C02H,X = 0、Y = 0，即 高牛磺酸L-精氨酸盐，包括高牛磺酸和L-精氨酸、L-精氨酸盐以不同比例的阳离子和阴 离子构成的盐，他们的混合物、溶剂化物。
6.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其方法为将乙酰高牛磺酸钙或高牛磺酸钙 与硫酸胍丁胺在合适溶剂存在下反应，生成新盐乙酰高牛磺酸胍丁胺盐或高牛磺酸胍丁胺Τττ . ο
7.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其方法为将乙酰高牛磺酸盐游离为乙酰高 牛磺酸，再与L-精氨酸在合适溶剂存在下反应，生成乙酰高牛磺酸L-精氨酸盐，或将高牛 磺酸与L-精氨酸反应，生成高牛磺酸L-精氨酸盐。
8.根据权利要求1所述化合物，本发明的新盐含有治疗酒精依赖作用的不同作用机制 的活性成分，期望获得更佳的治疗作用。
全文摘要
本发明提供了乙酰高牛磺酸胍丁胺及其类似物的新盐，其结构式为n＝1，2；R1＝H2N-，CH3CONH-；R2＝-H，-CO2H；X＝0，Ca2+，K+，Na+；Y＝0，SO42-，Cl-新盐含有治疗酒精依赖作用的不同作用机制的活性成分，期望获得更佳的治疗作用。
文档编号C07C279/14GK101851184SQ201010191488
公开日2010年10月6日 申请日期2010年6月4日 优先权日2010年6月4日
发明者李安良 申请人:李安良