专利名称：：盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂。
背景技术：
：盐酸洛哌丁胺属阿片类受体阻断剂，目前临床作为一种高效、快速的无吗啡样中枢作用的止泻药使用，治疗量对中枢神经系统无任何作用(即没有呼吸抑制、成瘾性和耐受性等中枢性副作用)。近年来，研究发现盐酸洛哌丁胺具有神经激肽2(NK2)和神经激肽3(NK3)拮抗剂样作用(MichaelJKeiser，BryanLRoth,BlaineNArmbruster，etal.,Relatingproteinpharmacologybyligandchemistry,NATUREBIOTECHNOLOGY,2007，25:197-206)，可以用于治疗由炎症或皮肤急性创伤等引起的疼痛，以及晒伤，皮肤发痒，晕船(车)引起的恶心和眩晕，改善神经性的疼痛等症状。目前上市的盐酸洛哌丁胺剂型均为口服制剂，不适合用于这些症状的临床治疗；盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂较传统口服制剂更适合于这些症状的临床治疗；而且，盐酸洛哌丁胺的性质亦适合于制备经皮吸收制剂，如盐酸洛哌丁胺的油水分配系数(LogP)为23，大小适宜(梁秉文，经皮给药制剂，北京中国医药科技出版社，1992，84，252)。目前国内外有关盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂的研究报道仅有专利US6355657，该专利对多种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂的组成和经皮转运的方法进行了专利保护；主要涉及三种混合溶剂系统的保护丙烯碳酸酯或碳酸丙烯酯(Pr叩yleneCarbonate,PC):乙醇(EtOH)系统；丙二醇(PropyleneGlycol,PG):乙酸乙酯系统；N-甲基吡咯烷酮(丽P):乙醇系统。该专利涉及的溶剂或共溶剂均为经皮吸收制剂常用。食中，PC虽常用作经皮吸收制剂的溶剂，但对于盐酸洛哌丁胺的溶解性很低；EtOH常用作经皮吸收制剂的溶剂，亦是各国药典均收载的盐酸洛哌丁胺的常用溶剂；NMP常用作经皮吸收制剂的经皮吸收促进剂，对于盐酸洛哌丁胺的溶解性好，但NMP可与酸和碱性物质发生反应，加热会放出有毒气体，显强碱性，对皮肤和粘膜有一定的刺激性，应用时需要提调节pH值；PG广泛用作经皮吸收制剂的溶剂，对于盐酸洛哌丁胺的溶解性较好；乙酸乙酯虽可用作经皮吸收制剂的溶剂，但对于盐酸洛哌丁胺的溶解性很低。针对盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂的研究现状，本发明的目的是提供一种与已有专利技术不同的新型盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂。
发明内容本发明的目的是提供一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂。本发明的技术方案概述如下一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂，按下述方法制成将盐酸洛哌丁胺溶解于二乙二醇乙醚或二乙二醇乙醚的体积分数》7.3%的混合溶剂中，制成经皮吸收制剂或添加适量的其他成分制成经皮吸收制剂，所述盐酸洛哌丁胺的含量》lwt9L所述混合溶剂中的其他溶剂为水、乙醇、丙二醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油、丙酮、PEG200、PEG300、PEG400、四氢呋喃聚乙二醇醚中的任一种或它们中的几种。所述经皮吸收制剂的剂型为溶液剂、凝胶剂、软膏、气雾剂、溶液型定量气雾剂、喷雾剂、霜剂、乳剂、储库型贴片或搽剂剂型。所述其他成分为其他阿片类受体阻断剂、经皮吸收促进剂、凝胶基质、软膏基质、潜溶剂、助溶剂、抛射剂、保湿剂、油相、乳化剂、聚合物基质、控释膜、增稠剂、稀释齐J、表面活性剂、芳香剂、防腐剂、抗氧剂、稳定剂、维他命或矿物质的任一种或它们中的几种。所述经皮吸收促进剂为油醇、油酸、氮酮、亚砜、吡咯烷酮、萜烯、酰胺、内酰胺、磷脂、冰片或薄荷脑中的至少一种。所述凝胶基质为甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(如HPMC4000)、卡波普(如卡波普934)或多糖类天然胶(如黄芪胶、果胶、海藻酸钠等)中的至少一种。所述软膏基质为水溶性基质(如聚乙二醇PEG)或乳剂型基质中的任一种。'所述的抛射剂选用氟氯烷烃类(如F,2)和压縮气体(如氮气)中的任一种或它们的混合物。所述的溶液型剂型/盐酸洛哌丁胺的经皮吸收制剂的组成为药物(^1%(W/W))、二乙二醇乙醚或二乙二醇乙醚的体积分数^7.3%(v/v)的混合溶剂系统、添加或不添加其他组成(如其他阿片类受体阻断剂、经皮吸收促进剂、保湿剂等)。所述的凝胶型剂型/盐酸洛哌丁胺的经皮吸收制剂的组成为药物(21%(W/W))、二乙二醇乙醚或二乙二醇乙醚的体积分数^7.3%(v/v)的混合溶剂系统、凝胶基质、添加或不添加其他组成(如其他阿片类受体阻断剂、经皮吸收促进剂、增稠剂等)。所述的软膏型剂型/盐酸洛哌丁胺的经皮吸收制剂的组成为药物(^1%(W/W))、二乙二醇乙醚或二乙二醇乙醚的体积分数^7.3%(v/v)的混合溶剂系统、软膏基质、添加或不添加其他组成(如其他阿片类受体阻断剂、经皮吸收促进剂、防腐剂等)。所述的气雾型剂型/盐酸洛哌丁胺的经皮吸收制剂的组成为药物(^1%(W/W))、二乙二醇乙醚或二乙二醇乙醚的体积分数^7.3%(v/v)的混合溶剂系统、抛射剂、耐压容k和阀门系统、添加或不添加其他组成(如其他阿片类受体阻断剂、经皮吸收促进剂、稳定剂等)。该盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂可以用于治疗由炎症或皮肤急性创伤等引起的疼痛，以及晒伤，晕船(车)引起的恶心和眩晕，皮肤发痒，改善神经性的疼痛等症状。该经皮吸收制剂具有使用方便、安全、有效、涂布性好、无刺激性和中枢性副作用的优点。图l盐酸洛哌丁胺(ADL)在不同比例EDG/EtOH混和溶剂中的饱和溶解度(n=3);图2盐酸洛哌丁胺(ADL)在不同比例EDG/H20混和溶剂中的饱和溶解度(n=3);图3.两种溶液型盐酸洛哌丁胺(ADL)制剂A和B的体外累积渗透量-时间曲线(n=4);图4.两种凝胶型盐酸洛哌丁胺(ADL)制剂A和B的体外累积渗透量-时间曲线(n=4)。具体实施方式将盐酸洛哌丁胺溶解于二乙二醇乙醚或二乙二醇乙醚的体积分数》7.3%的混合溶剂中，制成经皮吸收制剂或添加适量的其他成分(包括其他活性成分如其他阿片类受体阻断剂或辅料)制成经皮吸收制剂，所述盐酸洛哌丁胺的含量》lwt%。本发明所涉及的二乙二醇乙醚(Ethoxydiglycol，EDG)是已被FDA、USP/NF批准认可的药用辅料(M-Ash,I.Ash,Specialtychemicalssourcebook,NewYork:SynapseInformationRessourcesInc,1997，692)，常见的商品名有Carbitol，Transcutol。在药物制剂或制剂工艺中常用作软膏基质、溶剂、增溶剂、辅助表面活性剂；在经皮吸收制剂中常用作经皮吸收促进剂。文献报道EDG可在皮肤的角质层和上表皮层形成药物储库，有利于药物的经皮吸收(LiuH，LiS,WangY,etal.，EffectofvehiclesandenhancersonthetopicaldeliveryofcyclosporinsA，InternationalJournalofPharmaceutics,2006，311(1-2):182186)。由于EDG具有两亲性，可与亲水性和亲油性的溶剂互溶，盐酸洛哌丁胺易溶于EDG;选择将盐酸洛哌丁胺溶解(在)于EDG或含有EDG的混合溶剂中制备经皮吸收制剂，具有特别的优越性不仅能保证制剂中适宜的药物的浓度(》1%"/")，以维持经皮吸收制剂的经皮扩散动力；而且可以因EDG有利于药物的经皮吸收，使制剂获得良好的经皮吸收特性。目前尚无EDG用作盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂的溶剂或混合溶剂主要组成的报道。应用该溶剂溶解盐酸洛哌丁胺是本申请的关键内容。下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。实施例1盐酸洛哌丁胺(ADL)在不同比例EDG/Et0H混和溶剂中的饱和溶解度采用平衡溶解度法进行测定。不同混合溶剂系统中，盐酸洛哌丁胺(ADL)饱和溶解度(25°C)的测定结果(见图l)显示，药物易溶于EDG、Et0H以及不同比例的EDG/EtOH混和溶剂中。实施例2盐酸洛哌丁胺(ADL)在不同比例EDG/H20混和溶剂中的饱和溶解度采用平衡溶解度法进行测定。不同混合溶剂系统中，盐酸洛哌丁胺(ADL)饱和溶解度(25°C)的测定结果(见图2)显示，药物易溶于EDG以及EDG/H20(v/v，％)大于70%的EDG/H20混和溶剂中。实施例3溶液型盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂应用溶解法制备各种溶液型盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂。进行体外经皮渗透实验，实验结果(见表1)显示，选择将药物溶解于EDG或含有EDG的混合溶剂中制备经皮吸收制剂，可使制剂具有良好的经皮吸收特性。处方组成为溶剂或混合溶剂适量，5%盐酸洛哌丁胺(W/W)，其他成分(适量添加或不添加经皮吸收促进剂、其他阿片类受体阻断剂等成分)。表l_—溶液型盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂的体外经皮渗透实验结果"""一5%盐酸洛哌丁胺(w/w)n=4溶剂系统(v/v)累积渗透量Q(Pg/cm2)一元系统EDG271.9495二元系统75:25，EDG:H20325.2165'50:50，EDG:EtOH233.8526三元系统44:7.3:48.7，EtOH:EDG:H20234.802544:11:45，EtOH:EDG:H20253.328944:22:34，EtOH:EDG:H20432.334850:8.3:41.7，EtOH:EDG:H20363.670850:12.5:37.5，EtOH:EDG:H20431.427350:25:25，EtOH:EDG:H201309.962066:11:23，EtOH:EDG:H20445.564366:16.5:17.5，EtOH:EDG:H20411.355966:33:1，EtOH:EDG:H20539.4364四元系统4:1:1:3，EtOH:EDG:PG:H20676.9776添加经皮50:50，EtOH:EDG+5免油醇(w/w)1759.0970吸收促进50:12.5:37.5，EtOH:EDG:H20+1%油醇(w/w)2190.6866剂'50:12.5:37.5，EtOH:EDG:H20+1%油酸(w/w)1044.6730在此实施例的处方组成中，改变药物盐酸洛哌丁胺的含量(》lwt%)，可以组成新的实施例。在此实施例的处方组成中，改变混合溶剂的组成，选用混合溶剂的其他溶剂为水、乙醇、丙二醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油、丙酮、PEG200、PEG300、PEG400、四氢呋喃聚乙二醇醚中的任一种或它们中的几种，可以组成新的实施例。在此实施例的处方组成中，改变经皮吸收促进剂的组成和用量，选用经皮吸收促进剂为油醇、油酸、氮酮、亚砜、吡咯垸酮、萜烯、酰胺、内酰胺、磷脂、冰片或薄荷脑中的至少一种或它们中的几种，可以组成新的实施例。在此实施例的处方组成中，可以添加其他活性成分如其他阿片类受体阻断剂，组成新的实施例。实施例4溶液型盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂的质量评价应用溶解法制备溶液型盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂A和B。制剂A的处方组成为EtOH:丽P:H20，50:12.5:37.5(v/v/v)混合溶剂适量，5%盐酸洛哌丁胺(w/w)。制剂B的处方组成为EtOH:EDG:H20，50:25:25(v/v/v)混合溶剂适量，5%盐酸洛哌丁胺(w/w)。以专利US6355657的处方制剂A为对照，对本申请的处方制剂B进行质量评价A.体外经皮渗透实验两种溶液型制剂的体外经皮渗透试验结果见表2，两种溶液型制剂的药物体外累积渗透量-时间曲线见图3;试验结果表明制剂B的体外经皮渗透性显著优于制剂A。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>B.流变性实验测定溶液剂的粘度考察流变性(n=3)。制剂A的粘度为1.91cp，制剂B粘度为1.87cp。两者均为牛顿型液体，无显著性差异。C.涂布性实验精密吸取0.5ml的溶液剂，固定移液器与鼠皮间的距离，测定溶液剂在鼠皮上扩散30s时液滴的直径①，以cD值的大小评价溶液剂的涂布性(n=6)。制剂A的①值为6.2mm，制剂B的。值为7.9mm，二者经t检验有非常显著性差异(P〈0.001)，制剂B的涂布性显著优于制剂A。D.皮肤刺激性实验观察白色家兔完整皮肤和受损皮肤接触受试物后所产生的局部刺激反应的情况(『6)，方法参考《中药药理研究方法学》(陈奇，中药药理研究方法学，北京人民卫生出版社出版，1993，164167.)和《新药(西药)临床前研究指导原则汇编》(中华人民共和国卫生部药政局，新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学、药理医学、毒理学)，1993，204206)。制剂A和制剂B—次及多次给药皮肤刺激性实验结果显示，完整皮肤和破损皮肤的红斑和水肿平均分值均〈0.5，两个处方对皮肤均无刺激性，且无显著性差异(P〉0.05)。质量评价的结果显示本专利的处方制剂B优于专利US6355657的处方制剂A，具有使用方便、安全、有效、涂布性好、无刺激性副作用的优点。实施例5凝胶型盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂凝胶型制剂A的处方组成为EtOH:EDG:H20，50:25:25(v/v/v)混合溶剂适量，2%羟丙甲纤维素4000(w/w)，5%盐酸洛哌丁胺(w/w)。凝胶型制剂B的处方组成为EtOH:NMP:H20，50:12.5:37.5(v/v/v)混合溶剂适量，2%羟丙甲纤维素4000(w/w)，5%盐酸洛哌丁胺(w/w)。量取适当比例的EtOH:H20混合溶剂适量，缓缓加入2%HPMC4000(w/w),搅拌至HPMC充分分散、溶胀；再按处方比例加入盐酸洛哌丁胺溶液(含溶剂EDG或NMP的盐酸洛^哌丁胺溶液)，加溶剂至全量，继续搅拌至混合均匀；超声5min脱气(赶走凝胶中的气泡)，即得。两种凝胶型制剂的体外经皮渗透试验结果见表3，两种凝胶型制剂的药物体外累积渗透量-时间曲线见图4;试验结果表明凝胶制剂A的体外经皮渗透性显著优于凝胶制剂B。表3______<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>**P〈0.01vscontrol(凝胶制剂B);***P<0,001vscontrol(凝胶制剂B)(Q,S=Q+Q皮)实施例6软膏型盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂处方组成为EDG:EtOH:H20，50:25:25(v/v/v)混合溶剂适量，水溶性软膏基质适量(PEG335037%，PEG40060%，硬脂酸镁3%，w/w)，5%盐酸洛哌丁胺(w/w)。将两种PEG和硬脂酸镁混合后，在水浴上加热至65'C，搅拌至冷凝，即得空白基质；配制药物溶液；将药物溶液和适量的空白基质搅拌至混合均匀，超声脱气，即得。实施例7气雾型盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂处方组成为EDG:EtOH:H20，50:12.5:37.5(v/v/v)混合溶剂适量，5%盐酸洛哌丁胺(w/w)，Fu适量。配制药物溶液，将药物溶液分装于气雾剂容器中，安装阀门，轧紧封帽后，充装抛射剂Fi2，即得。实施例81.体外经皮渗透实验Franz扩散池法(朱盛山，药物新剂型，北京化学工业出版社，2003，333~334)。有效扩散面积为1.7663cm2(①值为15mm)，接受池容积为16ml。采用小鼠腹部的皮肤进行实验，接受液为12%乙醇-水(v/v)。2.盐酸洛哌丁胺的HPLC含量测定方法不同溶剂中盐酸洛哌丁胺饱和溶解度及接收液中盐酸洛哌丁胺的含量测定流动相为乙腈磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾50mM，pH3.0)=45:55，检测波长为220nm，流速为lml/mino皮肤中盐酸洛哌丁胺的含量测定流动相为乙腈磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾50mM,pH2.6)=45:55，检测波长为220nm，流速为lml/min。权利要求1.一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂，其特征是按下述方法制成将盐酸洛哌丁胺溶解于二乙二醇乙醚或二乙二醇乙醚的体积分数≥7.3％的混合溶剂中，制成经皮吸收制剂或添加适量的其他成分制成经皮吸收制剂，所述盐酸洛哌丁胺的含量≥1wt％。2.根据权利要求1所述的一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂，其特征是所述混合溶剂中的其他溶剂为水、乙醇、丙二醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油、丙酮、PEG200、PEG300、PEG400、四氢呋喃聚乙二醇醚中的任一种或它们中的几种。3.根据权利要求1所述的一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂，其特征是所述经皮吸收制剂的剂型为溶液剂、凝胶剂、软膏、气雾剂、溶液型定量气雾剂、喷雾剂、霜剂、乳剂、储库型贴片或搽剂剂型。4.根据权利要求1所述的一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂，其特征是所述其他成分为其他阿片类受体阻断剂、经皮吸收促进剂、凝胶基质、软膏基质、潜溶剂、助溶剂、抛射剂、保湿剂、油相、乳化剂、聚合物基质、控释膜、增稠剂、稀释剂、表面活性剂、芳香剂、防腐剂、抗氧剂、稳定剂、维他命或矿物质的任一种或它们中的几种。5.根据权利要求4所述的一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂，其特征是所述经皮吸收促进剂为油醇、油酸、氮酮、亚砜、吡咯烷酮、萜烯、酰胺、内酰胺、磷脂、冰片或薄荷脑中的至少一种。6.根据权利要求4所述的一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂，其特征是所述凝胶基质为甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波普或多糖类天然胶中的至少一种。7.根据权利要求4所述的一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂，其特征是所述软膏基质为水溶性基质或乳剂型基质中的任一种。8.根据权利要求4所述的一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂，其特征是所述的抛射剂选用氟氯垸烃类和压縮气体中的任一种或它们的混合物。9.根据权利要求1至8之一的一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂在制备治疗由炎症或皮肤急性创伤等引起的疼痛、晒伤、晕车船引起的恶心和眩晕、皮肤发痒、神经性的疼痛药物制剂中的应用。全文摘要本发明公开了一种盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂，按下述方法制成将盐酸洛哌丁胺溶解于二乙二醇乙醚或二乙二醇乙醚的体积分数≥7.3％的混合溶剂中，制成经皮吸收制剂或添加适量的其他成分制成经皮吸收制剂，所述盐酸洛哌丁胺的含量≥1wt％，本发明的盐酸洛哌丁胺经皮吸收制剂可以用于治疗由炎症或皮肤急性创伤等引起的疼痛，以及晒伤，晕船(车)引起的恶心和眩晕，皮肤发痒，改善神经性的疼痛等症状。该经皮吸收制剂具有使用方便、安全、有效、涂布性好、无刺激性和无中枢性副作用的优点。文档编号A61K31/445GK101224206SQ20071006064公开日2008年7月23日申请日期2007年12月28日优先权日2007年12月28日发明者李珂珂,谭丰苹,康赵申请人:天津大学