一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：步骤1，式（1）化合物和N,N-二异丙基乙胺（2）在反应得到化合物（3）；步骤2，化合物（3）2-位氨基脱保护得到化合物（4）；步骤3，化合物（4）与酰氯衍生物缩合得到化合物（5）；步骤4，化合物（5）进一步制备得到盐酸阿考替胺三水合物（6）。
【专利说明】一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明专利涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种治疗或预防功能性消化不良药物盐酸阿考替胺三水合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]盐酸阿考替胺Acotiamide hydrochloride,化学名称为:N_[2_( 二异丙基氨基)乙基]-2-[ (2-羟基-4，5- 二甲氧基苯甲酰)氨基]-1, 3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐，通常使用其三水合物形式，盐酸阿考替胺三水合物结构如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤: 步骤I，化合物(I)和N，N- 二异丙基乙胺(2 )反应得到化合物(3 )，
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于， 步骤I中，所述氨基保护基选自:三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻(对)硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；所述羧基保护基选自=C1-C4的烷基、苄基、取代苄基、二苯甲基酯类等。 步骤2中，所述氨基脱保护试剂选自:水合肼、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、溴化氢、三氟乙酸、饱和盐酸甲醇或乙醇或氯仿或乙酸乙酯溶液、Bu4N+F_、哌唆、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU、Pd(PPh3)4、四丁基氟化胺、四乙基氟化胺、四甲基氟化胺、硼氢化钠、H2/1% ~30%Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH、1% ~30%Pd_C/HC00H、1% ~30%Pd_C/HC00NH4、1% ~30%Pd-C/NH2NH2、Na/NH3。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于， 步骤I中，所述氨基保护基选自:邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻(对)硝基苯磺酰基； 所述羧基保护基选自=C1-C4的烷基、苄基、取代苄基、二苯甲基酯类等。 步骤2中，所述氨基脱保护试剂选自:水合肼、三乙胺、哌啶、乙醇胺、环己胺。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于， 步骤I中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自=C1-C6脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N, N- 二甲基甲酰胺、C1-C6脂肪烃和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈?’反应温度为室温~150°C ;反应时间为0.5~48小时； 步骤2中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自=C1-C6脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N, N- 二甲基甲酰胺、C1-C6脂肪烃和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈?’反应温度为-30°C~150°C ;反应时间为0.5~48小时； 步骤3中，所述缩合在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自=C1-C6脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N- 二甲基甲酰胺、C「C6脂肪烃和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈；反应温度控制在室温_150°C，反应时间为lh-24h。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于， 步骤I中，所述有机溶剂选自:乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈；反应温度为80-120°C ;反应时间为5-20小时； 步骤2中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自:乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈；反应温度为50-100°C ;反应时间为5-20小时； 步骤3中，所述缩合在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自:乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N- 二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈；反应温度控制在50-120°C，反应时间为5-10h。
6.化合物(3)
7.化合物(4)
8.化合物3在制备盐酸阿考替胺三水合物中的应用。
9.化合物4在制备盐酸阿考替胺三水合物中的应用。
10.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下: N-[2-( 二异丙基氨基)乙基]-2-N-邻苯二甲酰亚胺-1，3-噻唑的制备 在反应瓶中加入N，N- 二异丙基乙二胺(28.8g, 0.2mol)和2_N_邻苯二甲酰亚胺_4_甲氧基羰基-1，3-噻唑(54.6g, 0.2mol)，加热至100°C反应6h，冷却到室温后将该反应混合物倾入到异丙醇中，室温搅拌10h，过滤收集沉淀的结晶，50°C鼓风干燥10h，获得化合物3。N-[2-( 二异丙基氨基)乙基]-2-氨基-1，3-噻唑的制备 在反应瓶中加入N-[2-( 二异丙基氨基)乙基]-2-N-邻苯二甲酰亚胺-1，3-噻唑(41.4g,0.1mol)和乙醇(1L)，室温下滴加入水合肼(14.6g，0.3mol)，滴加完后70。。反应8h，过滤，胶状固体用乙酸乙酯洗涤，滤液收集蒸干，50°C真空干燥10h，得目标化合物4。 N-[2- ( 二异丙基氨基)乙基]-2-[(2,4, 5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备 在反应瓶中加入N-[2-( 二异丙基氨基)乙基]-2-氨基-1, 3-噻唑(21.6g，0.08mol)、2,4, 5-三甲氧基-1-苯甲酰氯(18.4g，0.08mol)和甲苯(lOOmL)，加热到80°C反应6h，冷却该反应混合物，过滤收集沉淀的晶体，用甲苯洗涤，50°C鼓风干燥10h，得目标化合物5。 N-[2-( 二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐三水合物的制备 在反应瓶中加入N-[2-( 二异丙基氨基)乙基]-2-[(2，4，5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐(30g，0.06moI)和N，N- 二甲基甲酰胺(80ml)，加热到140°C反应6h，冷却到室温后加入水(400ml)，搅拌30分钟，抽滤，固体加入溶于浓盐酸(10ml)、异丙醇(20ml)和水(70ml)中，氩气保护加热至50°C全溶后，冷却到室温搅拌IOh析晶，抽滤，固体40°C真空干燥10h，得盐酸阿考替胺三水合物。
【文档编号】C07D277/56GK103709120SQ201410025091
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2014年1月20日 优先权日:2014年1月20日
【发明者】宋波, 黄建金, 李日东, 杨琰 申请人:华润赛科药业有限责任公司