一种盐酸金刚烷胺的药物组合物及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，涉及盐酸金刚烷胺的新用途，具体涉及一种盐酸金刚 烷胺的药物组合物及其神经保护的医药用途。
【背景技术】
[0002] 盐酸金刚烧胺(Amantadine Hydrochloride)为一种对称的三环状胺，可以抑制病 毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖，起治疗和预防病毒性感染作用。
[0003] 金刚烷胺抗病毒谱较窄，主要是用于亚洲A型流感的预防，对于B型流感病毒与风 疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及单纯疱疹病毒感染均无效。因为口服吸收后能通过 血脑屏障，会引起中枢神经系统毒副反应。
[0004] 迄今为止，尚未见盐酸金刚烷胺的药物组合物与神经保护的相关性报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种盐酸金刚烷胺的药物组合物，该药物组合物中含有盐 酸金刚烷胺和一种从三七叶中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸金刚烷胺和该天然产 物可以协同发挥神经保护的作用，开发成神经保护的药物。
[0006] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0007] 一种具有下述结构式的化合物（I)，
[0009] -种盐酸金刚烷胺的药物组合物，包括盐酸金刚烷胺、如上所述的化合物（I)和药 学上可以接受的载体。
[0010] 如上所述的化合物（I)的制备方法，包含以下操作步骤：（a)将三七的干燥叶粉碎， 用70~80 %乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱 和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步骤(a)中 正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用8%乙醇洗脱6个柱体积，再用70%乙醇洗脱8个柱体积， 收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用 正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个 组分；（d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯 甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分 离，用体积百分浓度为70 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~12个柱体积洗脱液，洗脱液减 压浓缩得到纯的化合物(I)。
[0011] 进一步地，步骤(a)中，用75%乙醇热回流提取，合并提取液。
[0012]进一步地，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
[0013] 如上所述的化合物(I)在制备神经保护的药物中的应用。
[0014] 如上所述的盐酸金刚烷胺的药物组合物在制备神经保护的药物中的应用。
[0015] 本发明的优点：
[0016]本发明提供的盐酸金刚烷胺的药物组合物中含有盐酸金刚烷胺和一种从三七叶 中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸金刚烷胺和该天然产物单独作用时，神经保护作 用较弱；二者联合作用时，神经保护作用显著提高，可以开发成神经保护的药物。本发明与 现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0018] 实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0019] 试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化 学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
[0020] 分离方法：（a)将三七的干燥叶（5kg)粉碎，用75 %乙醇热回流提取(20L X 3次），合 并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L X 3次）、乙酸乙酯(4L X 3次)和水饱和的正 丁醇（4LX 3次）萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步骤 (a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用8%乙醇洗脱6个柱体积，再用70%乙醇 洗脱8个柱体积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤(b)中70%乙 醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1 (8个柱体积）、25:1 (8个柱体积）、15:1 (8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d)步骤(c)中组 分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积）、5:1(10个柱体积)和2:1(5 个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键 合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~12个柱体积洗 脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物（I) (265mg，HPLC归一化纯度大于98% )。
[0021] 结构确证：册131]\^显示[]\?1]+为111/2 405.2025，结合核磁特征可得分子式为 C26H28〇4，不饱和度为 13。核磁共振氢谱数据δΗ(ppm，CD30D，500MHz) : H-7 (7 · 34，d，J = 16.8Hz)，H-8(6.34，d，J=16.8Hz)，H-10(7.44，d，J = 7.2Hz)，H-ll(7.32，t，J = 7.2Hz)，H-12(7.24，t，J = 7.2Hz)，H-13(7.32，t，J = 7.2Hz)，H-14(7.44，d，J = 7.2Hz)，H-l'（6.72，d，J = 9.8Hz)，H-2'（5.66，d，J = 9.8Hz)，H-4'（1.44，s)，H-5'（1.44，s)，H-l"（3.33,overlap， 2H)，H-2"（5.09，t，J = 7.5Hz)，H-4"（1.58，s)，H-5"（1.68，s)，3-0Me(3.86，s);核磁共振碳 谱数据3。（口口111，〇〇3〇0，1251抱） ：142.6((：，1-〇，104.2(01，2-〇，157.9((：，3-〇，113.7((：，4-C)，156.4(C，5-C)，121.6(C，6-C)，129.4(CH，7-C)，132.4(CH，8-C)，139.5(C，9-C)，127.4 (CH，10-C)，129.0(CH，n-C)，128.3(CH，12-C)，129.0(CH，13-C)，127.4(CH，14-C)，117.4 (CH，1，-C)，128.8(CH，2，-C)，78.4(C，3，-C)，27.9(CH3,4，-C)，27.9(CH3,5，-C)，26.5(CH2， r-C)，125.4(CH，2"-C)，130.3(C，3"-C)，18.2(CH3,4"-C)，25.7(CH3,5"-C)，56.6(CH 3,3-OMe)。红外波谱表明该化合物含有羰基（1745cm-1)，芳香环（1620cm-1，1587m- 1，1456cm-1)基 团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有26个碳信号，包括五个甲基(一个甲氧基），一个亚甲基， 十个次甲基（五个烯烃碳，五个芳烃碳），以及十个季碳(七个芳烃碳，一个烯烃碳，一个羰 基）；以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。 1H-NMR谱存在一组无取代苯 环质子信号5117.44(2!1，(1，1 = 7.2!^)、7.32(2!1，^ = 7.2!^)与7.24(1!1，^ = 7.2!^)与一 组反式烯烃质子信号知7.34(1!1，(1，1=16.8他）与6.34(1!1，(1，1=16.8他）暗示结构中有反 式二苯乙烯片段，一组二甲基烯丙基质子信号δ Η3·33(2Η，overlap)、5.09( lH，t，J = 7.5泡），1.58(1!1，8)，1.68(1!1，8)，一组顺式双键质子信号5[16.72(1!1，(1，了 = 9.8抱）与5.66 (1!1，(1，1 = 9.8泡），一组等价甲基质子信号6111.44(6!1，8)，一个甲氧基质子信号6113.86(3!1， s)。HMBC谱中，H-8与C-1、Η-Γ 与C-4、H-2 ' 与C-4、H2-Γ 与C-1 和C-5 以及H-2" 与C-5 的相关信 号确认了化合物连接方式。由13C-NMR谱中C-3与C-5的化学位移δ。-3157.9与δ。- 5156.4可知C-3、C-5皆为连氧碳，其中HMBC谱中，3-OMe的Η与C-3的相关信号证明了 C-3位连有甲氧基，而 Η-Γ、Η-2 '、Η3-4 '、Η3-5 '与C-3 '存在相关信号，C-3 '的化学