一种化学药物盐酸阿考替胺中有关物质的检测方法
【技术领域】
[0001] 本发明是一种化学药物盐酸阿考替胺中有关物质的检测方法，属于药物的技术领 域。
【背景技术】
[0002] 盐酸阿考替胺片由日本泽里新药工业株式会社开发，是经日本药品与医疗器械局 (PMDA)批准于2013年6月6日在日本上市的化学药物，用于治疗功能性消化不良（FD)的餐 后饱胀、上腹部腹胀、早饱等症状。盐酸阿考替胺片作为治疗功能性消化不良的新型药物， 在安全性方面明显优于同类型促胃肠动力药物，目前治疗功能性消化不良市场因多潘立酮 的适应症被严格限制，盐酸阿考替胺的开发应用填补了没有特效药的空白，市场十分广阔。
[0003] 盐酸阿考替胺产品杂质有：盐酸阿考替胺的中间体2-[N_(2, 4, 5-三甲氧基苯甲 酰基）氨基]_4_(乙氧基羰基）_1，3-噻唑（杂质A)在生产的过程中可能带入最终的产品 当中，盐酸阿考替胺的降解杂质2-[N-(2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]_4_(乙 氧基羰基）-1,3-噻唑（杂质B)，在生产过程中和贮藏过程中容易产生。还有其他生产工 艺过程杂质N-(2-(二异丙氨基）乙基）-2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐（杂质 C)、N-[2-双（二异丙基氨基）-乙基]-2-] (2,4, 5-三甲氧基苯甲酰基）氨基]-1，3-噻 唑-4-羧酰胺盐酸盐三水合物（杂质D)、2-氨基-N- (2-(二异丙氨基）乙基）噻唑-4-甲 酰胺（杂质E)、2-氨基-N-(2-氨基乙基）噻唑-4-甲酰胺（杂质F)、N-[2-双（二异丙基 氨基）-乙基]-2-] (5-羟基-2, 4-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-1，3-噻唑-4-羧酰胺盐酸 盐三水合物（杂质G)。上述杂质在原料合成（原料杂质）、制剂生产过程中（工艺杂质） 可被带入终端产品，或在产品贮存过程中（降解杂质）产生。上述杂质A~杂质G结构式 见下式：
[0004]
【主权项】
1. 一种化学药物盐酸阿考替胺中有关物质的检测方法，其特征在于，采用高效液 相色谱分析方法，选用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流动相A为甲醇，流动相B为含 0. 1% -1 %扫尾剂和0. 1% -1%pH调节剂的水溶液，流动相采用梯度洗脱方式，其中，流 动相A与流动相B之间的体积比及梯度洗脱时间为35-40% :60-65%，0-8min;70-75% : 25-30%,8-50min；7〇-75% ：25-30%, 5〇-55min〇
2. 如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述的流动相A与流动相B之间的体积 比及梯度洗脱时间为 40% :60%，0-8min;70% :30%，8-50min;70% :30%，50-55min。
3. 如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述的扫尾剂为二乙胺或三乙胺或氨 水或醋酸铵。
4. 如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述的pH调节剂为磷酸或冰醋酸或甲 酸或高氯酸。
5. 如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱 填料的颗粒度为3_5ym，规格为250mmX4. 6mm或150_X4.6mm。
6. 如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.8~1. 2mL/ min;柱温25~40°C;样品的检测波长为275nm~285nm〇
7. 如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为1.OmL/min;柱温 30°C;样品的检测波长为280nm〇
8. 如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述的方法还包含以下步骤： 1) 取盐酸阿考替胺或含盐酸阿考替胺的制剂适量，选取甲醇-水（1:1)或乙醇-水 (1:1)或甲醇或乙腈或流动相为溶剂，加溶剂溶解，配制成含盐酸阿考替胺1. 0-2.Omg/mL 的供试品溶液； 2) 精密量取供试品溶液lmL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再从该100mL 溶液中精密量取5mL，置10mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液； 3) 取对照溶液10-20yL，注入高效液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分峰高为 满量程的10%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各10-20UL，注入高效液相色谱仪进行 洗脱，按自身对照法或加校正因子的自身对照法或外标法以峰面积计算盐酸阿考替胺中有 关物质含量。
9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有关物质至少包含以下七种化合物 中的一种：2-[N-(2, 4, 5-三甲氧基苯甲酰基）氨基]_4_(乙氧基羰基）-1，3-噻唑（杂质 八）；2-[^(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧基羰基）-1，3-噻唑（杂质 8)#-(2-(二异丙氨基）乙基）-2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐（杂质〇办-[2-双 (二异丙基氨基）_乙基]_2_] (2,4, 5-三甲氧基苯甲酰基）氨基]-1，3-噻唑-4-羧酰胺 盐酸盐三水合物（杂质D) ;2_氨基-N-(2-(二异丙氨基）乙基）噻唑-4-甲酰胺（杂质 E) ;2_氨基-N-(2-氨基乙基）噻唑-4-甲酰胺（杂质F) ;N-[2-双（二异丙基氨基）-乙 基]_2_] (5-羟基-2, 4-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-1，3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐三水合物 (杂质G);
【专利摘要】本发明公开一种化学药物盐酸阿考替胺中有关物质的检测方法：采用高效液相色谱分析方法，选用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流动相A为甲醇，流动相B为含0.1％-1％扫尾剂和0.1％-1％pH调节剂的水溶液，进行梯度洗脱。本方法经过系统的方法学验证，可以同时分析盐酸阿考替胺的所有已知杂质，进行定性和定量的分析检测。该方法专属性强、准确度高、重现性好、简便实用具有明显超越性和实用性。
【IPC分类】G01N30-02
【公开号】CN104698106
【申请号】CN201510124739
【发明人】曲继广, 李彪, 孙立杰, 程彦超, 刘芳菊, 赵晓雷
【申请人】石家庄四药有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月21日