培美曲塞-n,n-二苄基乙二胺盐及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 培美曲塞是一种叶酸拮抗剂，是世界上第一个也是目前唯一的治疗恶性胸膜间皮 瘤的药物。目前，有关培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研宄已经取得了一定的研宄进展，研宄 结构表明，培美曲塞极有可能成为治疗NSCLC的一线用药。
[0003] 目前，培美曲塞的主要剂型为二钠盐，美国专利US5344932公开了培美曲塞及 其药用盐的化合物专利，有关培美曲塞二钠盐的制备方法也在美国专利US6013828中公 开。在国内，公开号为CN1552713A的中国专利《培美曲塞盐及其制备方法》（【申请号】 CN03138056. 5)披露了一种使用培美曲塞二价金属离子盐、培美曲塞与有机胺或无机氨反 应得到培美曲塞胺盐化合物的方法；公开号为CN101033227A的中国专利《培美曲塞乙二胺 盐及其制备方法》（【申请号】200610024564.4)披露了一种培美曲塞与乙二胺反应得到培美 曲塞乙二胺盐化合物的方法；授权公告号为CN100364993C的中国专利公开了一种培美曲 塞胺盐化合物；公布号为CN104098573A的中国专利公开了一种培美曲塞有机盐化合物。
[0004] 尽管现有技术中已经对培美曲塞及其化合物做了较多研宄，也已经提供了一些培 美曲塞的盐作为临床药物，但是以往的药物往往存在稳定性差，制备过程复杂等问题。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种稳定性好、易于制 备的培美曲塞-N，N-二苄基乙二胺盐。
[0006] 本发明所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种培美曲 塞-N，N-二苄基乙二胺盐的制备方法，该制备方法步骤简单合理，所得单一杂质含量低，具 有较高的纯度及收率。
[0007] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种培美曲塞-N，N-二苄基乙二 胺盐，其特征在于：具有式（I)的结构，所述培美曲塞-N，N_二苄基乙二胺盐的化学名称为 N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2, 3-d]_嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰 基]-L-谷氨酸-N,N-二苄基乙二胺盐，
【主权项】
1. 一种培美曲塞-N，N-二苄基乙二胺盐，其特征在于：具有式（I)的结构，所述培美曲 塞-N，N-二苄基乙二胺盐的化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氢-4-氧代-IH-吡咯 并[2, 3-d]_嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸-N，N-二苄基乙二胺盐，
2. 根据权利要求1所述的培美曲塞-N，N-二苄基乙二胺盐，其特征在于：所述培美曲 塞-N，N-二苄基乙二胺盐含有O~10个结晶水分子。
3. 根据权利要求2所述的培美曲塞-N，N-二苄基乙二胺盐，其特征在于：所述培美曲 塞-N，N-二苄基乙二胺盐含有1~7个结晶水分子。
4. 一种培美曲塞-N，N-二苄基乙二胺盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 将培美曲塞二钠或其七水合物投入到水或有机溶剂、或水与有机溶剂的混合液中， N2保护下，控制体系的温度为20~35°C ; (2) 在步骤（1)的体系中加入醋酸或醋酸的水溶液、或醋酸与有机溶剂的混合溶液，N2 保护下，控制体系的温度为20~35°C，反应1~I. 5h ;反应完毕后抽滤并用有机溶剂淋洗， 将所得滤饼于40~45°C下真空干燥12~16h得培美曲塞二酸； (3) 将步骤（2)得到的培美曲塞二酸溶解在有机溶剂中，加入N，N-二苄基乙二胺，N2 保护下，控制体系温度为20~35°C，反应3~3. 5h ;反应完毕后将反应体系温度降至10~ 18°C，保温 1 ~I. 5h ; (4) 对步骤（3)所得混合物抽滤并用有机溶剂淋洗，将所得滤饼于40~45°C下减压干 燥12~16h，即得到所述的培美曲塞-N，N-二苄基乙二胺盐。
5. 根据权利要求4所述的培美曲塞-N，N-二苄基乙二胺盐的制备方法，其特征在于： 所述培美曲塞二钠或其七水合物与醋酸的质量比为1:1~10。
6. 根据权利要求4所述的培美曲塞-N，N-二苄基乙二胺盐的制备方法，其特征在于： 所述培美曲塞二酸与N, N-二苄基乙二胺的摩尔比为1:1~10。
7. 根据权利要求4所述的培美曲塞-N, N-二苄基乙二胺盐的制备方法，其特征在于： 所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲乙醇中的任意 一种。
【专利摘要】本发明涉及一种培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐及其制备方法，该培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸-N,N-二苄基乙二胺盐，本发明的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐具有较好的稳定性，既可以无水的也可以水合物的形式存在，且该培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐在现有技术中未见报道，为培美曲塞的剂型研究提供了新的选择；本发明培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法步骤简单合理，所得产物的HPLC≥99.70％，单一杂质含量小于0.1％，总摩尔收率达到75～80％。
【IPC分类】C07D487-04, A61P35-00
【公开号】CN104817563
【申请号】CN201510239656
【发明人】林祖峰, 刘涛, 施良群, 姚成志
【申请人】宁波美诺华药业股份有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年5月11日