氘代喹唑啉酮化合物以及包含该化合物的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及新型的氘代喹唑啉酮化合物以及含该 化合物的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide3_kinases，PI3Ks)是一类特异性催化磷 脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI)及其衍生物的3位羟基磷酸化并产生具有第二信使 作用的憐脂醜肌醇 _3_ 憐酸（phosphatidylinositol-3,4,5_triphosphate，PI3P)的酶。 PI3Ks介导的信号传导参与细胞分裂、分化、凋亡、代谢以及血管生成等多种细胞功能的调 节，对多种细胞生物功能的活化起到重要作用。近年来研究表明，PI3Ks和下游分子蛋白激 酶B(proteinkinaseB，PKB或Akt)所组成的信号通路与肿瘤的发生、发展密切相关，调节 肿瘤细胞的增殖、凋亡，促进肿瘤血管形成等。
[0003] 喹唑啉酮化合物及衍生物是一类磷脂酰肌醇3-激酶的抑制剂。在专利 W003035075和W02005113556中公开了系列喹唑啉酮衍生物，其中，化合物GS-1101是选 择性的PI3K抑制剂，化学名为（S)-2-(l-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5_氟-3-苯基喹 唑啉-4 (3H)-酮，具有治疗癌症和细胞增殖性疾病以及其它相关疾病中的用途，目前该化 合物正处于治疗慢性淋巴白血病（chroniclymphocyticleukemia)和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkinlymphomas)的临床三期研究中。
[0004] 虽然磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)是抗肿瘤新药研发的重要靶点之一，然而除了雷 帕霉素（rapamycin)及同系物以外，抑制PI3K信号传导通路的研究进展相对缓慢，特别是 特异性抑制PI3K亚型（如I型PI3K包括pllOa，pll〇 0，pll〇S等）的抑制剂的开发还 具有很大的挑战性。
[0005] 因此，本领域仍需要开发具有对磷脂酰肌醇3-激酶具有很好抑制活性或更好药 效学/药代动力学性能的化合物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一类新型的具有磷脂酰肌醇3-激酶抑制活性和更好药效学 /药代动力学性能的化合物及其用途。
[0007] 在本发明的第一方面中，提供了一种式（I)所示的氘代的喹唑啉酮化合物、或其 晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
[0008]
【主权项】
1. 一种式（I)所示的氘代的喹唑啉酮化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或 溶剂合物：
其中： R1、R2各自独立地为氢、氣或卤素； R3 选自氢、氘、CH3、CH2D、CHD2、CD3、CH 2CH3' CD2CH3' CH2CD3 和 CD2CD3 ; R4、R5、R6、R7、R 8、R9、R1(l、R11、R12 和 R13 各自独立地为氢或氘； 附加条件是R1、R2、R3、R4、R 5、R6、R7、R8、R9、R 1CI、R11、R12或R13中至少一个是氘代的或氘。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氟和/或R2为氢。 3?如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为CH3、CH 2D、CHD2、CD3、CH2CH3、CD 2CH3、 CH2CD3 或 CD2CD3。
4. 如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，R4为氘或氢。
5. 如权利要求1-4中任一所述的化合物，其特征在于，R12为氘和/或R13为氘。
6. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是选自下组的化合物或其药 学上可接受的盐：
7. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物不包括非氘代的化合物。
8. -种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体和权利要求1所述的化 合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
9. 如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，它还含有另外的治疗药物，所述的另 外的治疗药物为癌症、细胞增殖性疾病、心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、病毒性疾病、 或代谢性疾病的药物。
10. -种权利要求1所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物 或如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备抑制磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K)的药物组合物。
11. 如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于制备用于治疗和 预防以下疾病的药物：癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染或免疫性疾病。
【专利摘要】本发明涉及氘代的喹唑啉酮化合物以及包含该化合物的药物组合物。具体地，本发明公开了式(I)所示的氘代的喹唑啉酮化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗和/或预防磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)相关性疾病，例如癌症、细胞增殖性疾病等。
【IPC分类】A61P3-00, A61P35-00, A61P35-02, A61P37-02, A61P29-00, A61K31-52, C07D487-04, A61P31-00, A61P9-00, A61P31-12
【公开号】CN104817559
【申请号】CN201410058184
【发明人】吕彬华
【申请人】苏州泽璟生物制药有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2014年2月20日
【公告号】WO2015113521A1