一种盐酸莫西沙星的稳定晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸莫西沙星的稳定晶型的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，化学名为1-环丙 基 _6_ 氣 _7_([S,S]_2, 8_ 二氣杂双环[4. 3. 0]壬 _8_ 基）_8_ 甲氧基-1，4_ 二氛 _4_ 氧 代-3-喹啉甲酸盐酸盐（图1)。本品于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市， 用于治疗急性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感 染和皮肤软组织感染。本品特点是几乎没有光敏反应，是治疗呼吸道感染较好的药物。
[0003] 盐酸莫西沙星是一种多晶型的物质，不同的结晶溶剂、结晶方式、干燥方式等，均 可能会引起晶型的不同。专利US5849752公开了盐酸莫西沙星1、11两种不同晶型，描述了 一种由无水盐酸莫西沙星晶型I在乙醇/水中转变为一水合盐酸莫西沙星新晶型II的方 法，并比较了无水物和一水合物晶型在红外光谱（IR)、X射线衍射图谱（XRD)、热重损失等 方面的异同点。
[0004] 专利W02004/091619公开了一种无水盐酸莫西沙星新晶型III及其制备方法，并 通过粉末X射线图谱、固态13C-NMR图谱、IR光谱、差示热量扫描（DSC)及热重确认其结构。
[0005]W02005/054240公开了无水盐酸莫西沙星的新晶型A和B。通过将无水盐酸莫西 沙星或一水合物盐酸莫西沙星溶解在一个合适的溶剂(如乙醇、异丙醇)，回流一段时间后 冷却，得到新晶型A;如果将所得产物在醇中再次回流打浆，则产生新晶型B。这两种晶型结 构分别经X射线衍射、IR光谱、差示热量扫描表征得以确认。
[0006] 专利W02007/010555公开了无水盐酸莫西沙星X、Y两种不同晶型的制备方法，并 公开了由晶型Y转变成晶型X的方法。这两种新晶型均经粉末X射线衍射加以验证。
[0007] 专利W02008/059223描述了无水盐酸莫西沙星新晶型C的制备方法：将无水盐酸 莫西沙星搅拌溶解在甲醇和三乙胺下，先部分浓缩，再加入甲醇，通过调节pH，冷却从甲醇 中析出晶体，即得新晶型C。并提供了粉末X射线衍射图谱、IR光谱、拉曼光谱、DSC图谱确 定结构。
[0008] 专利W02004/039804公开了无定形的盐酸莫西沙星无水物的粉末X射线衍射图谱 和红外光谱，从XRD图上可知，其峰形宽大平滑，为无定形结构的典型。
[0009] 专利CN201110198620. 7公开了一种无水盐酸莫西沙星新晶型F及其制备方法，其 把盐酸莫西沙星粗品、水、乙醇混合溶解，溶解后趁热过滤，乙醇洗涤后收集滤液于结晶瓶 中滴加无水乙醇养晶，养晶结束后过滤用无水乙醇洗涤滤饼，将所得盐酸莫西沙星湿粉投 入结晶瓶中，加入无水乙醇和浓盐酸再次养晶，养晶结束，过滤用无水乙醇洗涤滤饼，湿粉 真空干燥、得无水盐酸莫西沙星新晶型F。并提供了粉末X射线衍射图谱、IR光谱等确定其 结构。
[0010] 由此可见，盐酸莫西沙星晶型受制备条件的影响很大，不同的制备方法可能得到 不同的晶型。
[0011] 药物的多晶型与它们的药理活性有着直接的关系。不同的晶体形式，晶体的颗粒 大小、硬度、熔点也会不同。盐酸莫西沙星也是如此，因此提供稳定性好，便于生产、运输和 贮存的晶型有利于盐酸莫西沙星的使用。
【发明内容】
[0012] 本发明公开了一种盐酸莫西沙星新晶型T2及其制备方法。
[0013] 本发明的技术方案是： 一种盐酸莫西沙星晶型T2,其特征在于，具有基本上如图2所示的粉末X-射线衍射图。
[0014] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T2制备方法为，将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙 星水合物或二者的混合物加入到碳数不大于4、羟基数不大于3的醇和水的混合溶剂中，加 热至溶清，停止加热，分步冷却、搅拌析晶，得到盐酸莫西沙星晶型T2;优选搅拌析晶后，过 滤、抽干，湿品烘至水分含量符合规定值。
[0015] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T2制备方法中，分步冷却、搅拌析晶操作为，降温至 40~60°C间，搅拌析晶l~10h，直接过滤或再降温养晶。
[0016] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T2制备方法中，所用碳数不大于4、羟基数不大于3的 醇为甲醇、乙醇、1-丙醇、1，3-丙二醇中的一种或几种的任意比例的混合醇。
[0017]一种新的盐酸莫西沙星晶型T2制备方法中，所用碳数不大于4、羟基数不大于3的 醇与水的体积比范围为1:1~4:1;无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混 合物以盐酸莫西沙星计算，1重量份（g)的盐酸莫西沙星，投入3~8体积份(ml)的碳数不 大于4、羟基数不大于3的醇与水的混合溶剂。
[0018] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T2制备方法中，加热至溶清的温度在60~100°C之 间，优选在低沸点溶剂的回流温度下进行。
[0019] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T2制备方法中，干燥条件为40~100°C下真空干燥， 干燥至水分含量为1. 〇%~4. 0%，得到盐酸莫西沙星晶型T2。
[0020] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T2制备方法中，干燥条件为55~80°C下真空干燥，干 燥至所得晶型水分含量为1. 〇%~4. 0%。
[0021] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T2制备方法中，优选条件为，将无水盐酸莫西沙星或 盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到乙醇（ml):水（ml):溶质（g) =4. 9:1. 6:1的 溶剂中，加热至78~80°C溶清，停止加热，搅拌冷却至53°C，保持53°C养晶2h，降温至0~ 20°C养晶，过滤后抽干，湿品烘至水分含量符合规定值，得到一种盐酸莫西沙星晶型T2。
[0022] 所述一种新的盐酸莫西沙星晶型T2,可用于制备盐酸莫西沙星口服药物制剂，所 述盐酸莫西沙星口服药物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂型等。当制备片剂时，可以任选地对 该片剂的素片进行包衣，对于素片的包衣来说，可以使用药学领域常用的包衣制剂，如以各 种羟丙基甲基纤维素（HPMC)和/或聚乙二醇为基础，此外该包衣还可以含有常规的色素、 例如二氧化钛或氧化铁红。
[0023] 所述药物制剂还含有药学上可接受量的药用赋形剂，包括稀释剂、崩解剂、润滑剂 等，如淀粉、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、 硬脂酸镁、乳糖等。其中，乳糖在本发明中不是必需的。
[0024]上述盐酸莫西沙星口服药物制剂的可以常规制剂方法制备。
[0025] 本发明的有益效果为:本发明制备新晶型的工艺流程简捷，成本低，收率高。本发 明制备的盐酸莫西沙星新晶型稳定，便于贮存和运输。本发明制备的盐酸莫西沙星新晶型 具有较好的稳定性，其口服药物制剂制备过程中，特别是在制粒以及压片或充填胶囊过程 中保持物理性质稳定，单剂量制剂所含盐酸莫西沙星差异小。制备的盐酸莫西沙星口服制 剂溶出迅速，长时间保存后也能保证质量，如片芯在室温下放置两年能保持质量不变，硬度 无显著改变、溶出度均保持在90%以上。尤其突出的是，所制备的盐酸莫西沙星原料药新晶 型流动性良好，可不经制粒、添加适量赋形剂后，直接用于胶囊灌装，大大缩短制剂生产过 程，降低生产成本。
[0026] 由下表稳定性数据可知，本晶型对光、热、湿稳定。
【主权项】
1. 一种盐酸莫西沙星晶型T2,其特征在于，具有基本上如图2所示的粉末X-射线衍射 图。
2. 根据权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫 西沙星水合物或二者的混合物加入到碳数不大于4、羟基数不大于3的醇和水的混合溶剂 中，加热至溶清，停止加热，分步冷却、搅拌析晶，得到盐酸莫西沙星晶型T2 ;优选搅拌析晶 后，过滤、抽干，湿品烘至水分含量符合规定值。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，分步冷却、搅拌析晶操作为，降温至 40~60°C间，搅拌析晶l~10h，直接过滤或再降温养晶。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所用碳数不大于4、羟基数不大于3 的醇为甲醇、乙醇、1-丙醇、1，3-丙二醇中的一种或几种的任意比例的混合醇。
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所用碳数不大于4、羟基数不大于3 的醇与水的体积比范围为1:1~4:1 ;无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的 混合物以盐酸莫西沙星计算，1重量份（g)的盐酸莫西沙星，投入3~8体积份(ml)的碳数 不大于4、羟基数不大于3的醇与水的混合溶剂。
6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，加热至溶清的温度在60~KKTC之 间，优选在低沸点溶剂的回流温度下进行。
7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，干燥条件为40~KKTC下真空干燥， 干燥至水分含量为1. 〇%~4. 0%，得到盐酸莫西沙星晶型T2。
8. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，干燥条件为55~80°C下真空干燥， 干燥至所得晶型水分含量为1. 0%~4. 0%。
9. 根据权利要求2所述晶型的制备方法，其特征在于，将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫 西沙星水合物或二者的混合物加入到乙醇（ml):水（ml):溶质（g) =4. 9:1. 6:1的溶剂中， 加热至78~80°C溶清，停止加热，搅拌冷却至53°C，保持53°C养晶2h，降温至0~20°C养 晶，过滤后抽干，湿品烘至水分含量符合规定值，得到一种盐酸莫西沙星晶型T2。
10. -种含有权利要求1所述晶型的药物组合物。
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸莫西沙星的新晶型及其制备方法。将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到碳数不大于4、羟基数不大于3的醇和水的混合溶剂中，加热至溶清，停止加热，分步冷却、搅拌析晶，过滤后抽干，湿品烘至水分含量符合规定值，得到一种新的盐酸莫西沙星晶型T2。本发明制备新晶型的结晶工艺流程简捷，成本低，收率高。本发明制备的盐酸莫西沙星新晶型稳定性好，便于贮存和运输。
【IPC分类】C07D471-04, A61K31-4709, A61P31-04
【公开号】CN104817557
【申请号】CN201510156554
【发明人】傅雪琦, 沈羽君
【申请人】江苏天一时制药有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月3日