一种制备盐酸莫西沙星的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备盐酸莫西沙星的方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸莫西沙星（moxifloxacinhydrochloride)，化学名为：1-环丙 基_7_ (S,S-2, 8_二氣杂双环[4. 3. 0]壬烧_8_基）_6_氣_8_甲氧基_4_氧代_1，4_二 氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药物。它能 够有效地治疗多种细菌引起的感染，显示出对革兰阳性菌以及非典型病原体具有良好的活 性，具体结构式如下：
[0003]
[0004] 本领域的研发人员对合成莫西沙星的方法进行了广泛的研究，但是这些方法都仍 然存在不少问题，影响着莫西沙星的规模化生产。
[0005] EP0550903公开了采用1-环丙基-6, 7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹 啉羧酸与（S，S)-2, 8-二氮杂环[4. 3.0]壬烷在三乙胺做缚酸剂条件下，直接进行7-位取 代反应，制备盐酸莫西沙星。该方法简单易行，但是该方法的产品中会有大比例的6-位取 代副产物，纯化困难，影响了产品的收率，大大影响了该方法的推广。
[0006] CN104031043A公开了一种盐酸莫西沙星的合成方法，该方法在螯合反应中使用了 路易斯酸（ZnCl2)作为催化剂，该催化剂在溶解或与底物作用过程中，会大量放热，条件难 以控制，影响螯合物的稳定性，从而影响后续取代反应，并且该反应的温度偏高，都会使得 产率不高，并且该方法步骤复杂，不适合大规模生产。
[0007] 0附027314964公开了一种制备盐酸莫西沙星的方法，以1-环丙基-6,7-二 氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为原料，经硼螯合反应与（S,S)-2, 8二 氮杂双环[4.3.0]壬烷亲核取代反应然后酸化制备盐酸莫西沙星，该方法采用"一锅法"简 单，降低了劳动强度，但是由于其没有采用催化剂，反应时间较长，取代反应过程采用传统 较强的有机或无机碱，影响了螯合物稳定性，降低了反应收率，并且杂质中大部分为6-取 代副产物，进一步纯化困难，甚至对莫西沙星的安全性产生影响。
[0008] 因此，鉴于盐酸莫西沙星良好的抗菌活性和市场巨大的应用需求，本领域亟需一 种简单易行、稳定，适合工业化规模生产并且收率高的制备盐酸莫西沙星的方法。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服现有的制备盐酸莫西沙星的方法中产品收率低、产品纯度 不高、操作复杂不适合工业化生产的缺陷，提供一种简单易行、稳定、适合工业化规模生产 并且收率高的制备盐酸莫西沙星的方法。
[0010] 本发明的发明人在研究中意外发现，将硼酸和丙酸酐在95~105°C接触反应后在 甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸中的一种或多种作为稳定促进剂的存在下与1-环丙基-6, 7-二 氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯进行反应能够形成稳定的硼酸酯螯合 物，可以不经分离直接在有机碱存在的情况下与（S，S)-2,8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷进行 亲核取代反应，该过程螯合物都能稳定存在，不会脱落影响亲核取代的位置而出现6-位取 代的副产物。进一步研究发现，亲核取代反应过程中，如果有机碱的碱性太强，也会对硼酸 酯螯合物的稳定性产生影响，增加副产物的比例，导致收率下降。
[0011] 为了实现上述目的，本发明提供一种制备盐酸莫西沙星的方法，该方法包括以下 步骤：
[0012] 在保护气体存在下，将硼酸和丙酸酐在95~105°C接触反应1小时，降温至75~ 80°C;加入稳定促进剂然后加入1-环丙基-6, 7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹 啉羧酸乙酯，在75~80°C下继续搅拌反应1. 5~3小时，监测跟踪至反应完毕，冷却至室 温，加入乙腈和有机胺，再与（S，S)-2,8-二氮杂双环[4. 3.0]壬烷在65~75°C下反应1~ 2小时，降至室温，滤除不溶物，加入甲醇，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至1~3,搅拌2小 时后降温至-10~_5°C析晶，抽滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，得盐酸莫西沙星，其中，所述稳 定促进剂选自甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸中的一种或多种。
[0013] 在本发明中，摒弃使用路易斯酸，避免了路易斯酸溶解或作用过程中大量放热对 产物稳定性的影响问题。
[0014] 在盐酸莫西沙星的合成过程中，亲核反应中母核苯环6-位和7-位与 (S，S)-2, 8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷发生反应中存在竞争关系，我们采用形成硼酸酯螯合 物的方式，从电子效应的调整，使得7-位电子云密度更低，从而加快7-位的亲核取代，相应 的，降低6-位发生亲核取代的可能性。这些方法的改进结合本发明的其他方案使得亲核反 应在温度均低于现有技术的情况下，反应更快，收率更高。
[0015] 在本发明硼酸和丙酸酐的接触反应中，硼酸与丙酸酐的摩尔比可以为1 :3~3. 5， 接触反应的温度可以为95~100°C。
[0016] 优选情况下，所述1-环丙基-6, 7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹 啉羧酸乙酯与硼酸的摩尔比为1 :1. 4~1. 6 ;所用促进稳定剂与喹啉羧酸乙酯的重量比为 0· 1 ~0· 2 :1〇
[0017] 优选情况下，所述有机胺与1-环丙基_6, 7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧 代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为2. 5~3. 5 :1。
[0018] 在本发明中，反应中所用溶剂的量可以根据需要常规选择，例如乙腈的用量为 (S，S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷重量的10倍体积（mL)，甲醇的用量可以为乙腈用量 的二倍。
[0019] 在本发明中，有机胺的碱性并不是越大越好，尽管碱性大能够加快亲核反应，但是 碱性大会破坏硼酸酯螯合物稳定性，使得副产物增加，产率降低，发明人研究发现，使用二 异丙基乙基胺或N-甲基吗啉，特别是N-甲基吗啉时，能够与反应中的少许稳定促进剂产生 协同作用，亲核反应的收率会更高，反应速度也快。
[0020] 在本发明中，稳定促进剂中的氨基和羧基中的氮元素和氧元素可以与硼酸酯或硼 酸酯的螯合物通过弱的相互作用形成多元环状过渡态，从而稳定的进行相关反应，特别地， 与硼酸酯的螯合物形成过渡态后，从电子效应也更有利于7-位亲核取代。为了进一步提高 反应的收率，优选情况下，所述稳定促进剂为甘氨酸。
[0021] 现有技术中，亲核反应中都以成本较高的手性底物过量，一方面浪费提高成本，另 一方面，手性底物的增加会使得反应向双取代或者6-位取代的副产物增多的方向移动，， 因此，优选情况下，所述（S，S)-2,8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷的用量与1-环丙基-6, 7-二 氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为1 :1. 05~1. 1。
[0022] 在本发明中，所述保护气体可以为氮气、氦气或氩气。本发明所指的室温是指 25°C±5°C。本发明使用冷乙醇进行洗涤保证了产品的纯度，同时不至于产品损失过多，冷 乙醇可以为0-10°C的乙醇。
[0023] 在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量也原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小 于2%。
[0024] 具体地，本发明的合成路线如下：
[0025]
[0026] 在本发明中，盐酸莫西沙星在晶体形成的析晶过程中，需要严格控制温度，温度过 高晶体凝结过快则容易瞬间析晶，使得产品中夹杂杂质，难以除去；而温度过低，结晶时间 过长或晶体过小，会导致生产周期过长或产品损失。本发明的发明人经过大量实践发现调 pH后搅拌两小时，然后降温至-10~_5°C，特别是-8~_5°C时，结晶得到的产品收率更好， 纯度更高。
[0027] 与现有技术相比，本发明具有简单易行、稳定、收率高等优点，真正实现了盐酸莫 西沙星制备的"一锅法"。
[0028] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0030] 实施例1
[0031] -种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
[0032] 在氮气保护下，将硼酸6.2g(100mmol)和丙酸酐39g(300mmol)加入到三口烧 瓶中加热至95°C接触反应1小时，降温至75°C;加入甘氨酸（3.5g)然后加入1-环丙 基-6, 7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯23. 3g(72mmol)，在75°C 下继续搅拌反应1. 5小时，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入乙腈（86ml)和N-甲基吗啉 21.2g(210mmol)，再与（S，S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷 8.6g(68mmol)在 68°C下反应 1. 5小时，降至室温，滤除不溶物，加入甲醇（170ml)，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至1. 5， 搅拌2小时后降温至-8°C析晶，抽滤，冷乙醇洗涤