取代的杂环稠合的γ-咔啉固体的制作方法
【专利说明】取代的杂环稠合的Y-咔啉固体
[0001] 本申请为2009年3月12日提交的发明名称为"取代的杂环稠合的γ-咔啉固 体"的PCT申请PCT/US2009/001608的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为 2010 年 9 月 10 日，申请号为 200980108387.X。
技术领域
[0002] 本发明涉及特定取代的杂环稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成盐晶体、制备和使用 此类晶体的方法。
【背景技术】
[0003] 取代的杂环稠合的γ-咔啉和它们的药学上可接受的盐由式1J中所示的母核结 构表示：
[0004]
[0005] 这些化合物公开于W0 2000/77010、W0 2000/77002、W0 2000/77001 ;美国专利 6, 713, 471、6, 552, 017、7, 081，455、6, 548, 493、7, 071，186 ;再颁的（Reissue)美国专利 39, 680、39, 679 ;和美国临时申请60/906, 473,将其各自以内容全文引入本文作为参考。 已发现这些化合物可用作5-HT2受体激动剂和拮抗剂，用于治疗中枢神经系统病症包括与 5HT2C或5HT2A受体调节有关的病症，所述病症选自肥胖、厌食症、贪食症（bulemia)、抑郁 症、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁、精神分裂症、偏头痛、注 意缺陷障碍、注意力缺陷多动症、强迫症、睡眠障碍、与头部疼痛有关的疾患、社交恐惧症、 胃肠道病症如胃肠道运动功能障碍。
[0006] 作为游离碱，取代的杂环稠合的γ-咔啉以液体形式存在并易于发生N-氧化和/ 或降解。这样的不稳定的性质可致使这些化合物不适于作为药物。现有技术公开了大量的 游离碱形式的取代的杂环稠合的γ-咔啉衍生物以及大量的其药学上可接受的盐，包括盐 酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；以及由有机酸制备的盐如乙酸盐、 丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸 盐、双羟萘酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、对氨 基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、草 酸盐、羟乙基磺酸盐等。在现有技术中公开的大量可能的药学上可接受的盐化合物中，没有 化合物显示具有特别的稳定性或期望的性质。因为许多药物化合物可以以不同的物理形式 (例如，液体或不同结晶的固体、无定形、多晶型（polymorphous)、水合物或溶剂化形式）存 在，这可能改变药物的稳定性、溶解度、生物利用度或药动学（吸收、分布、代谢、排泄等）和 /或生物等效性，在药物研发中鉴定药物化合物的最佳物理形式（例如，固体、液体、结晶、 水合物、溶剂化物、无定形或多晶型形式的游离碱或盐）是非常重要的。
【发明内容】
[0007] 我们已经惊奇地发现特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉作为甲苯磺酸加成盐的 形式是特别稳定的，并在各种盖伦（galenic)制剂的制备中是尤其有利的。本发明因此提 供固体形式的 4-((6bR，10aS)-3-甲基-2, 3, 6b，9, 10, 10a-六氢-1H-吡啶并[3,，4' ：4, 5] 吡咯并[1，2, 3-de]喹喔啉-8 (7H)-基）-1-(4-氟苯基）-1-丁酮甲苯磺酸盐（"本发明的 固体盐"）。特别是，本发明提供4-(細1?，1(^)-3-甲基-2,3,613,9，10，10 &-六氢-1!1-吡 啶并[3'，4' ：4, 5]吡咯并[1，2, 3-de]喹喔啉-8 (7H)-基）-1-(4-氟苯基）-1-丁酮甲苯磺 酸盐晶体（"本发明的盐晶体"）。已经惊奇地发现本发明的盐晶体是特别稳定的并优选用 于盖伦和/或治疗应用。本发明因此提供：
[0008] 1. 1干结晶形式（drycrystallineform)的本发明的盐晶体；
[0009] 1. 2针形的本发明的盐晶体或式1. 1的盐晶体；
[0010] 1. 3片形（flakeform)的（例如，薄片或片状碎片）本发明的盐晶体或式1. 1的 盐晶体；
[0011] 1.4本发明的盐晶体或式1.1-1. 2中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为单 一晶形的并且不含或基本上不含任何其他形式，例如，不含或基本不含，例如，少于10%重 量、优选少于约5%重量、更优选少于约2%重量、更加优选少于约1%重量、更加优选少于 约0. 1 %、最优选少于约0. 01 %重量的无定形形式；
[0012] 1.5本发明的盐晶体或式1.1-1. 4中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为单 一晶形的并且不含或基本上不含任何其他形式，例如，少于10%重量、优选少于约5%重 量、更优选少于约2%重量、更加优选少于约1%重量、更加优选少于约0. 1%、最优选少于 约0.01 %重量的其它晶形；
[0013] 1. 6本发明的盐晶体或式1. 1-1. 4中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为单 一晶形的并且不含或基本上不含任何其它形式，例如，少于10%重量、优选少于约5%重 量、更优选少于约2%重量、更加优选少于约1%重量、更加优选少于约0. 1%、最优选少于 约0. 01 %重量的无定形形式和其它晶形；
[0014] 1. 7本发明的盐晶体或式1. 1-1. 6中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为非 溶剂化物或非水合物形式的；
[0015] 1. 8本发明的盐晶体或式1. 1-1. 7中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为非 溶剂化物和非水合物形式的；
[0016] 1.9本发明的盐晶体或式1.1-1. 8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示 包含选自以下所列的至少两个2Θ值的X-射线粉末衍射图（pattern)( "晶形A"）：
[0017]
[0018] 1. 10本发明的盐晶体或式1. 1-1. 9中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示 包含选自以下所列的至少五个2Θ值的X-射线粉末衍射图（"晶形A"）：
[0019]
[0020] 1. 11本发明的盐晶体或式1. 1-1. 9中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示 基本上如本文以下所述的X-射线粉末衍射图（"晶形A"）：
[0021]
[0022]
[0023] 1. 12本发明的盐晶体或式1. 1-1. 11中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显 示基本上如本文表4和/或图7中所述的X-射线粉末衍射图（"晶形A"）；
[0024] 1. 13本发明的盐晶体或式1. 1-1. 11中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显 示基本上如本文图7A中所述的X-射线粉末衍射图（"晶形A"）；
[0025] 1. 14本发明的盐晶体或式1. 1-1. 8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示 包含选自7B所述的至少两个2Θ值的X-射线粉末衍射图；
[0026] 1. 15本发明的盐晶体或式1. 1-1. 8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示 基本上如本文图7B中所述的X-射线粉末衍射图（"晶形A"）；
[0027] 1. 16本发明的盐晶体或式1. 1-1. 15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显 示如下的差示扫描量热法（DSC)图谱，其包含起始温度约178°C_179°C(例如，178.8°C) 的单一吸热峰（endotherm)( "晶形A"）；
[0028] 1.17本发明的盐晶体或式1.1-1. 15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显 示如下的差示扫描量热法（DSC)图谱，其包含峰温度约180°C_181°C(例如，180.8°C)的 单一吸热峰（"晶形A"）；
[0029] 1. 18本发明的盐晶体或式1. 1-1. 15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显 示如下的差示扫描量热法（DSC)图谱，其包含具有约60-65J/g、优选约62-64J/g、最优选约 63_64J/g、例如约 63J/g(例如，63. 6J/g)的转变洽（enthalpyoftransition) (ΔΗ)的单 一吸热峰（"晶形A"）；
[0030] 1. 19本发明的盐晶体或式1. 1-1. 15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显 示基本上如本文图8中所示的差示扫描量热法（DSC)图谱（"晶形A"）；
[0031] 1. 20本发明的盐晶体或式1. 1-1. 15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显 示如本文图8中所示的差示扫描量热法（DSC)图谱（"晶形A"）；
[0032] 1. 21本发明的盐晶体或式1. 1-1. 15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显 示包含两个失重区、经过200°C总失重约0.5% (例如，0.46%)的热重分析图（profile) ("晶形A"）；
[0033] 1. 22本发明的盐晶体或式1. 1-1. 15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显 示基本上如本文图8中所示的热重分析图（"晶形A"）；
[0034] 1. 23本发明的盐晶体或式1. 1-1. 15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显 示如本文图8中所示的热重分析图（"晶形A"）；
[0035] 1. 24本发明的盐晶体或式1. 1-1. 15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体具 有包含选自表1中所列谱带的至少两个谱带、例如至少五个谱带的红外光谱（"晶形A"）；
[0036] 1. 25本发明的盐晶体或式1. 1-1. 15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显 示基本上如本文表1中所述的傅里叶变换红外光谱谱带图样（"晶形A"）；
[0037] 1. 26本发明的盐晶体或式1. 1-1. 15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体具 有约176°C到约181°C的熔点。
[0038] 1. 27本发明的盐晶体或式1. 1-1. 15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显 示如1. 1-1. 26中所述的特征的任意组合（"晶形A"）；
[0039] 1. 28本发明的结晶或式1. 1-1. 8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基 本上如本文表5或图9或10中所示的X-射线粉末衍射图（"晶形B"）；
[0040] 1. 29通过方法2. 1-2. 9中任一方法制备的本发明的结晶。
[0041] 本发明还提供：
[0042] 2. 1制备本发明的盐晶体例如式1. 1-1. 28中任意一项的盐晶体的方法，该方法包 括以下步骤：
[0043]a)使 4- ((6bR, 10aS) -3-甲基-2, 3, 6b, 9, 10, 10a-六氢-1H-吡啶并[3,，4' ： 4, 5] 吡咯并[1，2, 3-de]喹喔啉-8 (7H)-基）-1-(4-氟苯基）-1-丁酮游离碱（"本发明的游离 碱"）与对甲苯磺酸反应；或
[0044]b)将 4- ((6bR, 10aS) -3-甲基-2, 3, 6b, 9, 10, 10a-六氢-1H-吡啶并[