专利名称：四氢吡喃－4－羧酸化合物的制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及以温和的条件和简便的方法由4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物制造四氢吡喃-4-羧酸、四氢吡喃-4-羧酸酯、四氢吡喃-4-羧酰卤和四氢吡喃-4-羧酰胺的方法。四氢吡喃-4-羧酸化合物是作为药品·农药等的原料、合成中间体有用的化合物。
背景技术：
以往，作为制造四氢吡喃-4-羧酸的方法，已知例如将四氢吡喃-4，4-二羧酸加热到185℃，以分离收率64％得到四氢吡喃-4-羧酸的方法(参照例如专利文献1)。然而，上述方法中存在以下问题需要高的反应温度，并且，收率低，作为四氢吡喃-4-羧酸的工业制法并不令人满意。
另外，作为制造四氢吡喃-4-羧酸酯的方法，已知使四氢吡喃-4，4-二羧酸酯脱羧的方法(参照例如专利文献2)。然而，该方法中存在以下问题需要大量的四正丁基溴化膦，反应温度高，并且目标物的收率低等。作为四氢吡喃-4-羧酸酯的工业制法是不利的。
进而，作为制造四氢吡喃-4-羧酰胺的方法，公开了例如使四氢吡喃-4-羧酸与亚硫酰氯反应得到四氢吡喃-4-羧酰氯后，接着使其与氨反应，从而制造四氢吡喃-4-羧酰胺的方法(例如非专利文献1)。然而，该方法中完全没有关于制法的详细记载和收率等的记载，因此，不能成为作为四氢吡喃-4-羧酰胺化合物的工业制法的参考。
专利文献1日本特开2000-281672号公报专利文献2WO 03/106418 A1小册子非专利文献1J.Chem.Soc.，1930，2525.
发明内容
发明要解决的课题本发明的课题在于解决上述问题，提供工业上适合的四氢吡喃-4-羧酸化合物的制法，该制法能够以温和的条件和简便的方法由4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物高收率地制造四氢吡喃-4-羧酸、四氢吡喃-4-羧酸酯、四氢吡喃-4-羧酰卤或四氢吡喃-4-羧酰胺。
用于解决课题的方法本发明涉及式(1)所表示的四氢吡喃-4-羧酸的制法，其特征在于，在酸的存在下，使通式(2)所表示的4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物发生水解反应， 式中，R表示氢原子或烃基。
本发明还涉及通式(4)所表示的四氢吡喃-4-羧酸酯的制法，其特征在于，在酸的存在下，使前述式(1)所表示的四氢吡喃-4-羧酸和通式(3)所表示的醇反应，
式中，R1表示烃基，R1OH(3)式中，R1与前述定义相同。
本发明还涉及通式(5)所表示的四氢吡喃-4-羧酰卤的制法，其特征在于，使前述通式(1)所表示的四氢吡喃-4-羧酸与卤化剂反应， 式中，X表示卤原子。
本发明还涉及通式(6)所表示的四氢吡喃-4-羧酰胺化合物的制法，其特征在于，使前述通式(2)所表示的四氢吡喃-4-羧酰卤和通式(7)所表示的胺化合物反应，R2R3NH(7)式中，R2和R3表示氢原子、烃基、烷氧基、芳氧基或氨基；其中，排除R2和R3两者为氨基的情况；另外，R2和R3可以互相结合形成环，并且环内可以包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的至少1个杂原子， 式中，R2和R3与前述定义相同。
具体实施例方式
本发明的四氢吡喃-4-羧酸的制法中的水解反应中所使用的4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物以前述通式(2)表示。在该通式(2)中，R为氢原子或烃基，作为烃基，可以列举出例如，碳原子数为1～6的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等；芳烷基，如苄基、苯乙基、苯丙基等；芳基，如苯基、甲苯基、二甲苯基、乙基苯基等，优选为碳原子数1～4的烷基，进一步优选为甲基、乙基。此外，这些基团包含各种异构体。
作为本发明的水解反应中所使用的酸，可以列举出例如，无机酸，如硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸等；羧酸，如甲酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸等；磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，优选使用硫酸、盐酸、磷酸。此外，这些酸可以单独使用或将两种以上混合使用。
相对于1摩尔4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物，前述酸的使用量优选为0.1～50摩尔，进一步优选为0.5～20摩尔。
作为本发明的水解反应中所使用的溶剂，只要不阻碍反应就没有特别限定，可以列举出例如，水；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；酰胺类，如，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；尿素类，如N，N′-二甲基咪唑啉酮等；亚砜类，如二甲亚砜等；醚类，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等；芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯等，优选使用水、醇类。此外，这些溶剂可以单独使用或者将两种以上混合使用。
根据反应的均匀性、搅拌性，适当调节前述溶剂的使用量，相对于1g 4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物，前述溶剂的使用量优选为0.01～100ml，进一步优选为0.1～20ml。
在本发明的上述反应中，必须存在用于水解反应的水，作为该水的供给来源，可以列举出来自作为催化剂添加的酸的水溶液中的水、或者作为溶剂添加的水。其添加量相对于1g 4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物优选为0.05～100ml，进一步优选为0.1～50ml。
本发明的水解反应通过以下方法进行，例如，将4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物、酸以及溶剂混合，边搅拌边使其反应等。此时的反应温度优选为0～150℃，进一步优选为20～120℃，反应压力没有特别限制。
通过本发明的反应可获得四氢吡喃-4-羧酸，其通过以下通常的方法被分离·提纯，即，反应结束后，中和、提取、过滤、浓缩、蒸馏、重结晶、析晶、柱层析等。
接着，对本发明的四氢吡喃-4-羧酸酯的制造方法进行说明。本发明的反应中使用的四氢吡喃-4-羧酸如前述式(1)所示。
本发明的反应中使用的醇如前述通式(3)所示。在该通式(3)中，R1为烃基，具体而言，可以列举出例如，碳原子数1～6的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等；芳烷基，如苄基、苯乙基等；芳基，如苯基、甲苯基等，优选为碳原子数1～4的烷基，进一步优选为甲基、乙基。此外，这些基团包含各种异构体。
相对于1摩尔四氢吡喃-4-羧酸，前述醇的使用量优选为1～500摩尔，进一步优选为2～100摩尔。
本发明的反应中使用的酸可以列举出例如，无机酸，如硫酸、氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸等；羧酸，如甲酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸等；磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，优选使用硫酸、盐酸、磷酸。此外，这些酸可以单独使用或将两种以上混合使用。
相对于1摩尔四氢吡喃-4-羧酸，前述酸的使用量优选为0.01～10摩尔，进一步优选为0.05～5.0摩尔。
本发明的反应可以在溶剂的存在下或非存在下进行。所使用的溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，可以列举出例如，水；脂肪族烃类，如己烷、庚烷、环己烷等；羧酸酯类，如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等；醚类，如二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；脂肪族卤代烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷等；芳烃类，如甲苯、二甲苯等；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；尿素类，如N，N′-二甲基咪唑啉酮等；亚砜类，如二甲亚砜等，优选为醚类、芳烃类、酰胺类、尿素类，进一步优选使用四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺。此外，这些溶剂可以单独使用或者将两种以上混合使用。
根据反应液的搅拌性、均匀性，适当调节前述溶剂的使用量，相对于1g四氢吡喃-4-羧酸，前述溶剂的使用量优选为0～100ml，进一步优选为0～50ml。
本发明的反应通过如下方法进行，例如，将四氢吡喃-4-羧酸、醇和酸混合，边搅拌边使其反应等。此时的反应温度优选为20～150℃，进一步优选为30～130℃，反应压力没有特别限制。
此外，作为最终产物的四氢吡喃-4-羧酸酯可以通过以下通常的方法被分离·提纯，例如，反应结束后，中和、提取、过滤、浓缩、蒸馏、重结晶、柱层析等。
接着，对本发明的四氢吡喃-4-羧酰卤和四氢吡喃-4-羧酰胺的制法进行说明。本发明的制法如下述的反应工序式(1)所示那样，由卤化工序和酰胺化工序这二个工序构成。依次说明这两个工序。
反应工序式(1)
式中，X、R2和R3与前述定义相同。
(1)卤化工序本发明的卤化工序中使用的卤化剂可以列举出例如，氯、溴、亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙二酰氯、磺酰氯、磺酰溴、二氯化三苯基膦、二溴化三苯基膦等，优选使用亚硫酰氯和/或乙二酰氯。此外，这些卤化物可以单独使用或将两种以上(限于卤原子相同的物质)混合使用。
相对于1摩尔四氢吡喃-4-羧酸，前述卤化剂的使用量优选为1.0～10摩尔，进一步优选为1.0～5.0摩尔。
本发明的卤化工序理想的是在有机溶剂的存在下进行，所使用的有机溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，可以列举出例如，脂肪族烃类，如己烷、庚烷、辛烷、环己烷等；芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；尿素类，如N，N′-二甲基咪唑啉酮等；亚砜类，如二甲亚砜等；腈类，如乙腈、丙腈、苄腈等；醚类，如二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙基醚、四氢呋喃、二噁烷等；脂肪族卤代烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等；卤代芳烃类，如氯苯、二氯苯等，优选使用芳烃类、醚类和/或酰胺类。此外，这些溶剂可以单独使用或者将两种以上混合使用。
根据反应的均匀性、搅拌性，适当调节前述有机溶剂的使用量，相对于1g四氢吡喃-4-羧酸化合物，前述有机溶剂的使用量优选为0.5～100ml，进一步优选为1.0～20ml。
本发明的卤化工序可以通过如下方法进行，例如，将四氢吡喃-4-羧酸、卤化剂和有机溶剂混合，边搅拌边使其反应等。此时的反应温度优选为0～150℃，进一步优选为20～110℃，反应压力没有特别限制。
通过本发明的反应，可以得到四氢吡喃-4-羧酰卤，其可以通过以下通常的方法被分离·提纯，即，反应结束后，中和、提取、过滤、浓缩、蒸馏、重结晶、析晶、柱层析等。但也可以未经分离·提纯而进行下面的酰胺化工序。
另外，通式(5)所表示的四氢吡喃-4-羧酰卤中，X为卤原子，可列举出例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
(2)酰胺化工序本发明的酰胺化工序中使用的胺化合物如前述通式(7)所示。该通式(7)中，R2和R3表示氢原子、烃基、烷氧基或芳氧基，作为烃基，具体而言，可以列举出例如，碳原子数1～10的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等；碳原子数3～8的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；碳原子数7～12的芳烷基，如苄基、苯乙基、苯丙基等；碳原子数6～20的芳基，如苯基、对甲苯基、萘基、蒽基等；氨基(其中，排除R2和R3两者同时为氨基的情况)。另外，作为烷氧基，具体而言，可以列举出例如，碳原子数1～6的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等；烷氧基取代烷氧基，如甲氧乙氧基等，作为芳氧基，具体而言，可以列举出如苯氧基、苄氧基等芳氧基等。此外，这些基团包含各种异构体。
另外，R2和R3可以相互结合形成环，结合形成的环具体可以列举出例如吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环等。
前述的烃基、烷氧基或芳氧基可以具有取代基。作为该取代基，可以列举出通过碳原子形成的取代基、通过氧原子形成的取代基、通过氮原子形成的取代基、通过硫原子形成的取代基等。
作为前述通过碳原子形成的取代基，可以列举出例如，碳原子数1～6的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等；碳原子数3～10的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；碳原子数2～10的烯烃基，如乙烯基、烯丙基、丙烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等；杂环基，如喹啉基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基等；芳基，如苯基、甲苯基、氟苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基等；酰基(可以被缩醛化)，如乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、新戊酰基、环己基碳酰基、苯甲酰基、萘酰基、甲苯酰基等；羧基；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基等；芳氧羰基，如苯氧羰基等；卤代烷基，如三氟甲基等；氰基。此外，这些基团包含各种异构体。
作为前述通过氧原子形成的取代基，可以列举出例如，羟基；烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、苄氧基等；芳氧基，如苯氧基、甲苯氧基、萘氧基等。此外，这些基团包含各种异构体。
作为前述通过氮原子形成的取代基，可以列举出例如，氨基；伯氨基，如甲氨基、乙氨基、丁氨基、环己基氨基、苯氨基、萘氨基等；仲氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丁氨基、甲基乙氨基、甲基丁氨基、二苯氨基、N-甲基-N-甲磺酰胺基等；杂环氨基，如吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、吡咯烷基、吲哚基等；亚氨基等。此外，这些基团包含各种异构体。
作为前述通过硫原子形成的取代基，可以列举出例如，巯基；硫代烷氧基，如硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代丙氧基等；硫代芳氧基，如硫代苯氧基、硫代甲苯氧基、硫代萘氧基等。此外，这些基团包含各种异构体。
作为前述胺化合物，可以列举出例如，氨；伯胺，如甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、仲丁胺、叔丁胺等；仲胺，如甲乙胺、二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二异丙胺、二正丁胺、二异丁胺、二仲丁胺、二叔丁胺等；烷氧基烷基胺，如甲氧基甲胺、甲氧基乙胺、乙氧基甲胺、乙氧基乙胺等；芳烷基胺，如苄胺、苄基甲胺等；芳胺，如苯胺、甲基苯胺等；杂环胺，如吗啉、哌嗪等；肼；被取代的肼，如甲基肼、二甲基肼、苯肼等。在这些中，优选氨；单烷基胺，如甲胺、乙胺等；二烷基胺，如二甲胺、二乙胺等；烷氧基烷基胺，如甲氧基甲胺等，进一步优选为氨、二乙胺或甲氧基甲胺。
相对于1摩尔四氢吡喃-4-羧酰卤，前述胺化合物的使用量优选为1.0～50摩尔，进一步优选为1.0～10摩尔，特别优选为1.0～5.0摩尔。此外，所使用的胺化合物可以是水溶液或酸盐(例如，盐酸盐等)等任意形态。另外，使用胺化合物的酸盐时，可以用适当的碱中和来使用。
本发明的酰胺化工序理想的是在溶剂的存在下进行。作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应就没有特别限定，可以列举出例如，水；脂肪族烃类，如己烷、庚烷、辛烷、环己烷等；芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；尿素类，如N，N′-二甲基咪唑啉酮等；亚砜类，如二甲亚砜等；腈类，如乙腈、丙腈、苄腈等；醚类，如二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙基醚、四氢呋喃、二噁烷等；脂肪族卤代烃类，如三氯甲烷、二氯乙烷等；卤代芳烃类，如氯苯等，优选为芳烃类、酰胺类、腈类、醚类，进一步优选使用甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃。此外，这些溶剂可以单独使用或者将两种以上混合使用。
根据反应的均匀性、搅拌性，适当调节前述溶剂的使用量，相对于1g四氢吡喃-4-羧酰卤，前述溶剂的使用量优选为0.1～100ml，进一步优选为1.0～20ml。
本发明的酰胺化工序可通过以下方法进行，例如，将四氢吡喃-4-羧酰卤、胺化合物(或其酸盐、水溶液)以及溶剂混合，边搅拌边使其反应等。此时的反应温度优选为-20～150℃，进一步优选为-10～110℃，反应压力没有特别限制。此外，使用胺化合物的酸盐作为胺化合物时，优选在反应体系内添加碱(例如，三乙胺等)。
通过本发明的反应可以得到四氢吡喃-4-羧酰胺化合物，其可以通过以下通常的方法被分离·提纯，即，反应结束后，中和、提取、过滤、浓缩、蒸馏、重结晶、析晶、柱层析等。
上述那样得到的本发明的化合物的用途，例如，吡喃羧酸作为药品·农药等的原料·合成中间体的用途记载于WO2003/3083954号的第47～48页，吡喃羧酰胺作为药品·农药等的原料·合成中间体的用途记载于WO2005/032484号的第278页，吡喃羧酸酯作为药品·农药等的原料·合成中间体的用途记载于WO2001/087870号的第22页，另外，吡喃羧酰卤作为药品·农药等的原料·合成中间体的用途记载于日本特开2003-183254号公报第18页。
实施例接着，举出实施例来具体地说明本发明，但本发明的范围并不限定于这些。
实施例1(四氢吡喃-4-羧酸的合成)在具备搅拌装置、温度计以及的内体积20ml的玻璃制容器中，加入0.85g(5.0mmol)4-氰基四氢吡喃-4-羧酸甲酯以及3.5ml(21mmol)6mol/l盐酸，边搅拌边在100℃反应7小时。反应结束后，分析(利用气相色谱法的内标法)反应液，结果生成了0.51g四氢吡喃-4-羧酸(反应收率78％)。
实施例2(四氢吡喃-4-羧酸的合成)在具备搅拌装置、温度计以及的内体积20ml的玻璃制容器中，加入1.0g(6.5mmol)4-氰基四氢吡喃-4-羧酸以及10ml(60mmol)6mol/l盐酸，边搅拌边在100℃反应9小时反应。反应结束后，分析(利用气相色谱法的内标法)反应液，结果生成了0.74g四氢吡喃-4-羧酸(反应收率88％)。
实施例3(四氢吡喃-4-羧酸的合成)在具备搅拌装置、温度计以及的内体积20ml的玻璃制容器中，加入0.5g(3.2mmol)4-氰基四氢吡喃-4-羧酸、0.5g(3.0mmol)4-氰基四氢吡喃-4-羧酸甲酯以及10ml(60mmol)6mol/l盐酸，边搅拌边在100℃反应9小时。反应结束后，分析(利用气相色谱法的内标法)反应液，结果生成了0.68g四氢吡喃-4-羧酸(反应收率84％)。
实施例4(四氢吡喃-4-羧酸甲酯的合成)在具备搅拌装置、温度计以及滴液漏斗的内体积100ml的玻璃制烧瓶中，加入3.0g(23.1mmol)四氢吡喃-4-羧酸、452mg(4.6mmol)浓硫酸以及50ml甲醇，在60～70℃反应5小时。反应结束后，浓缩反应液，在浓缩物中加入50ml乙酸乙酯以及10ml饱和氯化钠水溶液，分离有机层。接着，以10ml饱和食盐水洗涤有机层，以无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液，得到3.17g浅黄色液体状的四氢吡喃-4-羧酸甲酯(分离收率95％)。
四氢吡喃-4-羧酸甲酯的物性值如下。
CI-MS(m/e)；145(M+1)1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；1.79～1.88(4H，m)、2.50～2.60(1H，m)、3.42-3.47(2H，m)、3.70(3H，s)、3.93～3.99(2H，m)实施例5(四氢吡喃-4-羧酰氯的合成)在具备搅拌装置、温度计以及回流冷凝器的内体积50ml的玻璃制烧瓶中，加入6.85g(52.6mmol)四氢吡喃-4-羧酸、9.79g(82.3mmol)亚硫酰氯以及10ml甲苯，边搅拌边在80℃反应1.5小时。反应结束后，在减压下浓缩反应液，得到7.81g浅褐色液体状的四氢吡喃-4-羧酰氯(分离收率100％)。
四氢吡喃-4-羧酰氯的物性值如下。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；1.79～1.93(2H，m)、1.99～2.06(2H，m)、2.91～3.00(1H，m)、3.40～3.49(2H，m)、3.97～4.03(2H，m)CI-MS(m/e)；131(M+1)实施例6(四氢吡喃-4-羧酰胺的合成)在具备搅拌装置、温度计以及回流冷凝器的内体积100ml的玻璃制烧瓶中，加入6.30g(38.5mmol)按照与实施例5相同的方法合成的四氢吡喃-4-羧酰氯以及20g(329mmol)28质量％氨水，边搅拌边在0℃反应6小时。反应结束后，过滤反应液，干燥所得的滤物，得到4.84g白色晶体状的四氢吡喃-4-羧酰胺(分离收率62％)。
四氢吡喃-4-羧酰胺的物性值如下。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；1.46～1.62(4H，m)、2.26～2.52(1H，m)、3.28～3.34(2H，m)、3.81～3.87(2H，m)、6.77～7.24(2H，d)CI-MS(m/e)；130(M+1)实施例7(四氢吡喃-4-羧酸二乙酰胺的合成)
在具备搅拌装置、温度计以及回流冷凝器的内体积50ml的玻璃制烧瓶中，加入1.00g(6.73mmol)按照与实施例5相同的方法合成的四氢吡喃-4-羧酰氯、1.08g(14.8mmol)二乙胺以及5ml甲苯，边搅拌边在20～30℃反应1小时。反应结束后，在反应液中加入10ml水，分离有机层。接着，以20ml乙酸乙酯萃取水层3次，将萃取液和有机层合并后用硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，以硅胶柱层析(展开剂乙酸乙酯)提纯浓缩物，得到0.83g浅黄色液体状的四氢吡喃-4-羧酸二乙酰胺(分离收率66％)。
四氢吡喃-4-羧酸二乙酰胺的物性值如下。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；1.08～1.24(6H，m)、1.54～1.60(2H，m)、1.93～1.99(2H，m)、2.63～2.67(1H，m)、3.30～3.86(4H，m)、3.41～3.49(2H，m)、4.00～4.06(2H，m)CI-MS(m/e)；186(M+1)实施例8(四氢吡喃-4-羧酸甲氧基甲酰胺的合成)在具备搅拌装置、温度计、滴液漏斗以及回流冷凝器的内体积100ml的玻璃制烧瓶中，加入3.94g(40.3mmol)甲氧基甲胺盐酸盐以及40ml乙腈，边将液体温度保持在0℃边缓慢加入8.16g(80.6mmol)三乙胺。接着，缓慢加入5.00g(33.6mmol)按照与实施例5相同的方法合成的纯度86％的四氢吡喃-4-羧酰氯，边搅拌边在0℃反应1.5小时。反应结束后，在减压下浓缩反应液，然后加入30ml甲苯和20ml水来分离有机层，以30ml甲苯萃取水层2次。将有机层和萃取液合并后用无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液，得到5.81g淡黄色液体状的四氢吡喃-4-羧酸甲氧基甲酰胺(分离收率100％)。
四氢吡喃-4-羧酸甲氧基甲酰胺的物性值如下。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；1.80～1.93(2H，m)、1.99～2.05(2H，m)、2.91～2.98(1H，m)、3.40～3.49(2H，m)、3.96～4.03(2H，m)CI-MS(m/e)；174(M+1)工业上的实用性本发明涉及利用温和的条件和简便的方法由4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物制造四氢吡喃-4-羧酸化合物的方法、四氢吡喃-4-羧酸酯的新制法以及由四氢吡喃-4-羧酸制造四氢吡喃-4-羧酰胺化合物的方法。四氢吡喃-4-羧酸、四氢吡喃-4-羧酸酯以及四氢吡喃-4-羧酰胺化合物是作为药品·农药等的原料、合成中间体有用的化合物。
权利要求
1.一种式(1)所表示的四氢吡喃-4-羧酸的制法，其特征在于，在酸的存在下，使通式(2)所表示的4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物发生水解反应， 式中，R表示氢原子或烃基。
2.根据权利要求1所述的四氢吡喃-4-羧酸的制法，其中，在溶剂中进行反应。
3.一种通式(4)所表示的四氢吡喃-4-羧酸酯的制法，其特征在于，在酸的存在下，使式(1)所表示的四氢吡喃-4-羧酸和通式(3)所表示的醇反应， R1OH(3)式中，R1表示烃基， 式中，R1与前述定义相同。
4.根据权利要求3所述的四氢吡喃-4-羧酸酯的制法，其中，式(1)所表示的四氢吡喃-4-羧酸是通过使式(2)所表示的4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物发生水解反应而得到的， 式中，R表示氢原子或烃基。
5.一种通式(5)所表示的四氢吡喃-4-羧酰卤的制法，其特征在于，使通式(1)所表示的四氢吡喃-4-羧酸与卤化剂反应， 式中，X表示卤原子。
6.根据权利要求5所述的四氢吡喃-4-羧酰卤的制法，其中，式(1)所表示的四氢吡喃-4-羧酸是通过使式(2)所表示的4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物发生水解反应而得到的， 式中，R表示氢原子或烃基。
7.一种通式(6)所表示的四氢吡喃-4-羧酰胺化合物的制法，其特征在于，使通式(5)所表示的四氢吡喃-4-羧酰卤和通式(7)所表示的胺化合物反应， 式中，X与前述定义相同，R2R3NH(7)式中，R2和R3表示氢原子、烃基、烷氧基、芳氧基或氨基；其中，排除R2和R3同时为氨基的情况；另外，R2和R3可以互相结合形成环，并且环内可以包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的至少1个杂原子， 式中，R2和R3与前述定义相同。
8.根据权利要求7所述的四氢吡喃-4-羧酰胺化合物的制法，其中，通式(5)所表示的四氢吡喃-4-羧酰卤是通过使通式(1)所表示的四氢吡喃-4-羧酸与卤化剂反应而得到的。
9.根据权利要求8所述的四氢吡喃-4-羧酰胺的制法，其中，式(1)所表示的四氢吡喃-4-羧酸是通过使式(2)所表示的4-氰基四氢吡喃-4-羧酸化合物发生水解反应而得到的， 式中，R表示氢原子或烃基。
10.根据权利要求7所述的四氢吡喃-4-羧酰胺化合物的制法，其中，胺化合物为选自氨、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺和甲氧基甲胺中的至少1种。
全文摘要
本发明提供式(1)所表示的四氢吡喃－4－羧酸的制法，其特征在于，在酸的存在下，使式(2)所表示的4－氰基四氢吡喃－4－羧酸化合物发生水解反应，式(2)中，R表示氢原子或烃基；四氢吡喃－4－羧酸酯的制法，其特征在于，在酸的存在下，使前述式(1)所表示的四氢吡喃－4－羧酸和醇反应；以及四氢吡喃－4－羧酰胺的制法，其特征在于，使前述式(1)所表示的四氢吡喃－4－羧酸与卤化剂反应而制造四氢吡喃－4－羧酰卤，接着，使其与胺化合物反应。
文档编号C07D309/08GK101061102SQ20058003965
公开日2007年10月24日 申请日期2005年11月18日 优先权日2004年11月18日
发明者西野繁荣, 弘津健二, 岛秀好, 原田崇司, 中村卓, 岩本圭司 申请人:宇部兴产株式会社