用于生产二氢-2h-吡喃衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及由丙酬酸醋（或2-氧代丙酸醋）与醒经过哲醒缩合-迈克尔加成-环 合串联反应的官能化的二氨-2H-化喃衍生物的一锅法氨基酸催化的构建（路线1)。本发 明提供一种获得二氨-2H-化喃衍生物新化合物的新系统。
[0002] 路线 1
[0003]
【主权项】
1. 一种用于制备式I的二氢-2H-吡喃衍生物的方法：
其中R1是烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个选自烷基、烯 基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、卤素、羟基、单或多卤代烷基、单或多卤代烷氧基和苯基的取 代基取代；并且 R2是烷基或苄基； 该方法包括将下式的醛： Ri-CHO 其中 R1如上定义； 与下式的丙酮酸酯：
其中 R2如上定义； 在催化量的脯氨酸存在下反应。
2. 根据权利要求1的方法，其中反应在溶剂，优选乙腈中进行。
3. 根据权利要求1的方法，其中催化量基于醛计为大约5mol%至大约50mol%，优选大 约lOmol%至大约 25mol%。
4. 一种式II的化合物：
其中，R1和R2如权利要求1中的定义；并且 R4是羟基和卤素； 或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。
5. 根据权利要求4的式II的化合物，其中 #是C烷基、C3-C18环烷基、苯基、萘基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的 5或6元杂芳基，其任选被选自烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C「C18烷氧基、硝基、氰 基、卤素、羟基、单或多卤代CfC18烷基、单或多(^-(：18烷氧基和苯基的取代基取代； 妒是^乂^烷基或苄基；并且 R4是羟基或卤素； 或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。
6. -种用于制备式III的环己烷衍生物的方法：
其中R1和R2如权利要求1中的定义； 该方法包括将根据权利要求1的式I的二氢-2H-吡喃衍生物与硝基甲烷在碱的存在 下反应。
7. 根据权利要求6的方法，其中所述碱是（-)-辛可尼丁、DMAP或三乙胺。
8. -种式IV的化合物：
其中 R1和R2如权利要求1中的定义；并且R4是羟基或卤素； 或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。
9. 根据权利要求8的式IV的化合物， 其中R1、R2和R4如权利要求5中的定义， 或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。
10. -种用于制备式V的二氢-2H-吡喃衍生物的方法：
其中 R1和R2如权利要求1中的定义；并且 R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、 硝基、氰基、卤素、羟基、单或多卤代烷基、单或多卤代烷氧基和苯基的取代基取代； 该方法包括将根据权利要求1的式I的二氢-2H-吡喃衍生物与下式的胺反应： R3-NH2 其中R3如上定义。
11. 一种式V的化合物：
其中 R1至R3如权利要求10中的定义， 或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。
12. 根据权利要求11的式V的化合物， 其中^是^^^烷基、C3-C18环烷基、苯基、萘基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原 子的5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自包含C「C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、 C「C18烷氧基、硝基、氰基、卤素、单或多卤代C「C18烷基、单或多卤代C「C18烷氧基、和苯基 的取代基取代； 妒是^乂^烷基或苄基；并且 妒是C烷基、C3-C18环烷基、苯基、萘基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的 5或6元杂芳基，其任选被选自包含烷基、Ci-Cm烷氧基、硝基、氰基、卤素、单或多卤 代CfC18烷基、单或多卤代C^(^烷氧基和苯基的取代基取代， 或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。
13. -种选自以下的化合物：
14. 一种药物组合物，包含根据权利要求4、5、8、9和11至13任一项的化合物和药学上 可接受的佐剂。
15. 根据权利要求14的药物组合物，用于治疗增殖性疾病。
【专利摘要】本发明公开了一种用于制备式I的二氢-2H-吡喃衍生物的方法，其中R1和R2如本文中的定义。本发明的方法在简短的串联反应和一锅法中提供了式I的化合物。通过本发明的方法制备的式I化合物及其进一步转化的衍生物可用于制造用于治疗增殖性疾病的药物组合物。
【IPC分类】A61K31-215, C07D307-54, A61K31-498, C07D309-28, C07D243-02, C07D407-04, A61P35-00, C07C201-14, A61K31-551, A61K31-357, C07D241-44, A61K31-351, C07D309-30, C07D317-30, C07C205-55
【公开号】CN104781245
【申请号】CN201380051379
【发明人】P·V·乔塞沃尔, 田中富士枝
【申请人】学校法人冲绳科学技术大学院大学学园
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年10月10日
【公告号】EP2885282A1, US20150246896, WO2014058078A1