一种四氢吡喃醇系列手性化合物及其合成方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种四氢吡喃醇系列手性化合物及其合成方法和用途。
【背景技术】
[0002] 手性四氢吡喃醇结构是很多药物的核心骨架。手性因素在生物学、化学及其他多 领域中都具有极其重要的影响力。随着有机化学和生物化学的发展，化合物的手性特征已 开始受到越来越多的重视。众多研究表明，不同的光学异构体可能具有截然不同的生理活 性、转运机制、代谢速率和毒性，在吸收、分布和排泄方面也不尽相同。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种四氢吡喃醇系列手性化合物的及其成方法和用途。
[0004] 具体地，本发明提供了如式5所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或晶 型，
[0005]
[0006] R1选自苯环、取代苯环或五元或六元杂环，R2选自C1-C4烷基，R3选自Η或C1-C4 烷基。
[0007] 进一步地，所述化合物结构式如下：
[0008]
[0009] 其中，取代基R4数量为1~3个,分别独立选自卤素或硝基。
[0010] 更进一步地，所述卤素选自F、C1或Br。
[0011] 更进一步地，取代基R4数量为1个或2个。
[0012] 进一步地，所述C1-C4烷基选自甲基或乙基，优选为乙基。
[0013] 优选地，所述化合物结构式如下之一：
[0014]
[0015] 本发明还提供了化合物5的合成方法，反应途径如下：
[0016]
[
[0018]R1选自苯环、取代苯环或五元或六元杂环，R2选自C1-C4烷基，R3选自Η或C1-C4 烷基。
[0019] (S)_3为Rac-3中的一个光学异构体。
[0020] 进一步地，所述取代苯基的取代基选自卤素或硝基，取代基数量为1~3个。
[0021] 更进一步地，所述卤素选自F、C1或Br。
[0022] 更进一步地，取代基数量为1个或2个。
[0023] 进一步地，所述C1-C4烷基选自甲基或乙基。
[0024] 进一步地，具体操作步骤如下：
[0025] 硝基烯烃1和羰基化合物2在DMAP存在下，以MeCN做溶剂，室温搅拌得到MBH加 成产物rac-3 ;接着一锅法加入醛4,催化剂和冰醋酸；反应在室温下进行，用TLC监测至反 应结束，浓缩并硅胶柱层析（PE/EA= 10 :1)先后分离得到MBH产物（S)-3和手性四氢吡喃 醇产物5 ;所述催化剂选自N，N-二苯基脯氨醇硅醚、L-脯氨醇或L-脯氨酸。
[0026] MBH即贝里斯-希尔曼反应。
[0027] 更进一步地，式1所示硝基烯烃：式2所示羰基化合物：DMAP:式4所示醛：催 化剂：冰醋酸=〇· 5-1.Ommol: 1.Ommol:0· 05-0. 2mmol:1.0-2.Ommol:0· 1-0. 3mmol： 0.l-〇. 2mmol〇
[0028] 优选地，式1所示硝基烯烃：式2所示羰基化合物：DMAP:式4所示酸：催化剂：冰 酉昔酸=〇· 5mmol: 1.Ommol：0. 05mmol： 1.Ommol：0.lmmol：0. 1mmo1 〇
[0029] 本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或晶型在制备抗细菌 或抗肿瘤的药物中的用途。
[0030] 进一步地，所述细菌为大肠杆菌、洛菲不动杆菌、嗜麦芽假单胞菌、卡他莫拉菌、金 黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。
[0031] 进一步地，所述肿瘤为肺癌、前列腺癌、肺腺癌或白血病。
[0032] 本发明中，所述药学上可接受的盐可以选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟 酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马 酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯 磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
[0033] 本发明的一种实施方式中，还包括了同位素标记的上述化合物或其药学上可接 受的盐，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原 子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量 数。可以引入化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H，3H、13C、14C、15N、170、180、 35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立 体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
[0034]本发明所述药物还可以包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。
[0035] 本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质，包 括但不仅限于填充剂（稀释剂）、润滑剂（助流剂或抗粘着剂）、分散剂、湿润剂、粘合剂、调 节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨 醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物（如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基 纤维素等）、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉 及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐（如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等）、 山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、 聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物（如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、 改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等）、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二 烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑 菌剂包含〇. 5%苯酚、0. 3%甲酚、0. 5%三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾 (钠）、枸橼酸钠及缓冲剂（包括磷酸二氧钠和磷酸氢二钠）等；乳化剂包含聚山梨酯-80、 没酸山梨坦、普流罗尼克F-68,卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。
[0036] 所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改 变上述化合物或衍生物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功 效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成 分与本发明化合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
[0037] 本发明提供的四氢吡喃醇系列手性化合物，具有良好的抗菌和抗肿瘤活性，为临 床用药提供了新的选择。本发明采用MBH反应合成了四氢吡喃醇系列手性化合物，并通过 小分子手性催化剂实现了连续四个手性中心的控制，其操作简便，所得手性化合物纯度高，为相关化合物的手性合成提供了新的选择。
【具体实施方式】
[0038] 实施例本发明手性合成方法
[0039]
[0040] 硝基烯烃1 (0. 5mmol)和具有活性的羰基化合物2 (1.Ommol)在 DMAP(6.lmg，0. 05mmol)的存在下，以MeCN做溶剂，室温搅拌30min得到MBH加成产物 rac-3。接着一锅法加入酸4(1.Ommol)，N,N-二苯基脯氨醇娃醚（32. 5mg, 0.lmmol)和冰醋 酸（6.0mg，0.lmmol)。反应在室温下进行，用TLC监测反应进程。浓缩并硅胶柱层析（PE/ EA= 10 :1)先后分离得到MBH产物⑶-3和手性四氢吡喃醇产物5。
[0041 ]反应式中所述R1~R3基团，均根据5a~5j化合物结构进行选择，所得化合物如 下：
[0042]
5a，白色固体，收率40% (61 ·9 mg)· dr值94:6，HPLC Chiralpak AD-H杆测记α ?ι? 98% (10% 2-propanoI./n-hexane, 1 mL./min), UV 220 nm, tminor = 18.63 min, tmajCT = 40.59 min·熔点：110-111 °C;旋光值：[a]D20 -98. 4(c= 0·lOinCH2C12);氢谱1HNMR(400MHz,CDC13) :δ= 7. 38-7. 29 (m, 3H)，7. 19 (d,J=7. 6Hz, 2H), 5. 35 (d,J= 4. 8Hz, 1H), 5. 18 (dd,J= 9. 6Hz,J= 6. 0Hz, 1H), 5. 07 (d,J= 5 .6Hz, 1H), 4. 26-4. 20 (m, 2H), 4. 03(brs, 1H), 3. 16 (t,J= 11. 6Hz, 1H),L97-1. 94 (m, 1H), 1 ? 24 (t,J= 7. 2Hz, 3H)，0· 86 (d,J= 6. 4Hz, 3H)ppm;碳谱13CNMR(100MHz,CDC13) :δ= 167 .95, 137. 63, 129. 11, 128. 07, 128. 00, 98. 15, 89. 72, 69. 35, 62. 29, 48. 19, 39. 32, 15. 50, 13. 85ppm;ESIHRMS:计算值C15H19N06+Na332. 1110,实测值 332. 1112.
[0043]
3a:谱图数据与消旋产物3a-致。收率：42% (52.8 mg):,高效液相CelluCoat柱测定ee值99% (5% 2-propano丨/n-hexant, .1 mL/min),UV254nm,tminor = 13. 97min,tmajor = 17. 28min.旋光：[a]D20+l〇8. 4(c= 0· 21in CH2C12).
[0044] 5b，白色固体，收率41% (70.5 mg),dr值89:11，HPLC Chiralpak OD-H种测>Ι??^?ι?99% (5% 2-propanol/n-hexane,
1 mL/min), UV 220 nm, tinillor = 23.45 min, tIMjor = 27.65 min. 3D熔点：142-143 °C;旋光值：[a]D2。-87,4 (c = 0.12 in CH2Ci2); 氢谱1HNMR(400MHz，CDC13):δ= 7.41(d，J= 7.6Hz，lH)，7.31-7.19(m，3H)，5.30(br s，2H)，5. 10 (d，J= 4. 8Hz，1H)，4. 34(brs，1H)，4. 30-4. 23 (m，2H)，2. 12-2. 05 (m，1H)，1. 25 ( t，J= 6. 8Hz，3H)，0· 88 (d，J= 6. 4Hz，3H)ppm;碳谱13CNMR(100MHz，CDC13) :δ= 167. 89， 130. 43, 130. 26, 129. 13, 128. 32, 127. 67, 127. 40, 98. 39, 95. 33, 83. 64, 6