一种6-取代甲基-4-羟基四氢吡喃-2-酮及其衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于有机化学领域，具体涉及一种6-取代甲基-4-羟基四氢吡喃-2-酮及 其衍生物的制备方法。 【背景技术】
l·
[0002] 所示的化合物是多种药物活性成分制备流程中的必要中间 体产物。所述药物活性成分包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂，例如斯达汀（statin)，特 别是阿托伐他汀（Atorvastatin)。
[0003] 关于上述结构式I化合物的制备目前已有很多报道。例如，美国专利US8530677B 公开了利用1-氯代-2-羟基_3,4-环氧戊烷与一氧化碳在羰基化催化剂，例如HCo(C0) 4， 作用下生成4-羟基-6-氯代甲基环己内酯的方法；中国专利CN101081842B公开了利 用6-氯代_2,4,6_三脱氧-D-赤-己糖在溴作用下氧化生成（4R，6S)-4-羟基-6-氯 甲基-四氢吡喃-2-酮；美国专利US5292891公开了一种制备6-氯代甲基-4-羟基 四氢吡喃-2-酮的方法，该方法是在催化剂作用下将6-氯甲基-四氢吡喃-2,4-二 酮中的 4-位酮撰基还原制得；TetrahedronAsymmetry, 1991，2 (5)，343 - 346 公开了 (6S)-6-氯代甲基-四氢吡喃-2,4-二酮在催化剂作用下用氢气还原4-位的羰基为羟 基从而制备（4S，6S)-4-羟基-6-氯甲基-四氢吡喃-2-酮；美国专利US8404870B公开 了 [(2S，4R)-4, 6-二羟基-四氢-2H-吡喃-2-基]乙酸甲酯在溴和碳酸钡作用下氧化生 成（4S，6S)-4_ 羟基 _6_ 氯甲基-四氢批喃 _2_ 酮；JournaloftheAmericanChemical Society, 1994, 116 (18)，8422 - 8423 公开了（4R, 6S) -6-甲氧基甲基-4-羟基-四氢 吡喃-2-酮在溴和碳酸钡作用下氧化生成（4S，6S) -4-羟基-6-甲氧基甲基-四氢吡 喃-2-酮。
[0004] 但是，上述方法均存在反应比较剧烈，后处理难以进行，对环境不友好的缺点，不 适合工业化大生产的进行。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种如通式I所示的6-取代甲 基-4-羟基四氢呋喃-2-酮及其衍生物的制备方法。该方法操作简便、成本低、对环境友好， 适合规模化生产。
[0006] 本发明的目的可通过如下技术方案实现。
[0007] -种如通式I所示的6-取代甲基-4-羟基四氢呋喃-2-酮及其衍生物的制备方 法，
[0008]
[0009] 其特征在于，将通式II所示化合物在氧化剂作用下进行选择性氧化，
[0010]
[0011] 其中，
[0012]X选自离去基团、叠氮基、具有1~6个碳原子的叠氮烷基、-CN、-OH、-COORi、或R2R3NCH2,札选自具有1~6个碳原子的烷基或具有6~12个碳原子的芳基，R2和R3各自 独立地选自H、具有2~7个碳原子的烷氧羰基、具有8~14个碳原子的芳基烷氧基羰基、 具有6~12个碳原子的芳基磺酸酯基、具有7~19个碳原子的芳基烷基、具有2~7个碳 原子的烷基酰基、邻苯二甲酰亚氨基；
[0013] R为Η或羟基保护基。
[0014] 上述尚去基团可选自卤素、横酸醋基团、醜氧基、苯乙醜氧基、烷氧基或芳氧基；优 选卤素，被硝基或卤素基团任选取代的甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或苯磺酸酯基，具有1~ 6个碳原子的酰氧基，苯乙酰氧基，具有1~6个碳原子的烷氧基，或具有6~12个碳原子 的芳氧基。
[0015] 上述羟基保护基优选是具有1~8个碳原子的烷基或苄基。
[0016] 在本发明的上述制备方法中，优选通式II化合物是（4R，6S)型化合物；优选X为 C1 ;优选R为Η。
[0017] 原则上，本领域技术人员已知的所有能用于将半缩醛氧化为酯的氧化剂都可用于 本发明。优选地，氧化剂为稳定的氮-氧自由基化合物与卤素正离子供体的组合。所述稳定 的氮-氧自由基化合物选自取代或非取代的五元或六元氮杂环氮氧化合物，其中，每个碳 原子可任选地被杂原子取代；优选哌啶氮氧化物、吡啶氮氧化物、噁唑氮氧化物或吡咯氮氧 化物；更优选2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物、4-硝基-吡啶-氮-氧化物、4-氯-吡 啶-氮-氧化物、吡咯-氮-氧化物、5, 5-二甲基-1-吡咯啉氮氧化物。所述卤素正离子 供体优选氯正离子供体，更优选次氯酸、次氯酸盐、亚氯酸、亚氯酸盐、高氯酸、高氯酸盐、氯 酸、氯酸盐、三氯乙氰脲酸（三氯异氰脲酸）、二氯海因、Ν-氯代丁二酰亚胺或氯气等。
[0018] 本发明的制备方法中，氧化反应在碱性条件下进行，优选在弱碱性条件下进行。该 条件可通过在反应体系中加入呈碱性或弱碱性的盐实现，所述盐可以是：碳酸盐，如碳酸 钠、碳酸钡、碳酸钙、碳酸钾；碳酸氢盐，如碳酸氢钾、碳酸氢钠；醋酸盐，如醋酸钾、醋酸钠； 磷酸盐，如磷酸钾、磷酸钠；苯甲酸盐，如苯甲酸钠或苯甲酸钾等。
[0019] 本发明的制备方法对反应温度并没有严格限制，例如可以是在0~KKTC之间，优 选在10~30°C之间。
[0020] 优选地，在本发明所述制备方法的反应体系中，卤素正离子供体与通式II化合物 的摩尔比为2~10 :1，更优选为2~4 :1 ;稳定的氮-氧自由基化合物与卤素正离子供体 的摩尔比为0. 001~1 :1，更优选为0. 01~0. 1 :1 ;呈碱性或弱碱性的盐与通式II化合物 的摩尔比为2~10 :1，更优选为2~4 :1。
[0021] 作为反应原料的通式II化合物是现有技术中的已知化合物，可商购获得，也可以 通过现有技术中已公开的方法制备而成。例如，可通过申请号为CN201310381492的发明 专利申请中公开的方法制备，包括如下步骤：将取代乙醛和乙醛溶于有机溶剂中，加入5~ 15%的DERA酶催化反应，控制反应温度在10~30°C反应4~8小时，反应结束后加入2倍 体积丙酮沉淀蛋白质，离心分离除去蛋白质得到通式II化合物的酶催化料液，然后分离得 到通式II化合物。其中，所用的DERA酶是上述专利申请中公开的醛缩酶。
[0022] 在本发明的制备方法中，反应体系的溶剂是那些能够溶解原料且不参与反应的溶 剂，这对所属技术领域的技术人员而言是容易确定的。优选地，溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四 氢呋喃、丙酮等常用溶剂。另一方面，当采用上述CN201310381492公开的方法制备通式II 化合物时，除去蛋白质后得到的含有通式II化合物的酶催化料液可直接用于本发明中。
[0023] 与已知的制备通式I化合物的方法相比，以本发明所述的利用稳定的氮-氧自由 基化合物与卤素正离子供体的组合作为氧化剂制备通式I化合物的方法其反应容易，收率 高，并且反应试剂更为价廉易得，后处理简单易于操作，对环境也更为友好，更适合规模化 大生产的进行。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明 也并非仅局限于实施例的内容。
[0025] 下述实施例中的原料均是市售可提供的、文献中已知的化合物或可通过本领域技 术人员熟悉的各种方法方便地制备。
[0026] 实施例1 :
[0027] 将氯乙醛（500mL，3mol)和乙醛（750mL，6. 6mol)溶于3750mL碳酸氢钠缓冲液中， 加入10%的DERA酶催化反应，控制反应温度在20°C反应6小时，反应结束后加入2倍体积 丙酮沉淀蛋白质，离心分离除去蛋白质得到（4R，6S)-6-氯代甲基-2,4-二羟基四氢吡喃的 酶催化料液，直接用于下步反应。
[0028] 取上述DERA酶催化的料液3L，加入CaC03(378g，3. 78mol)、2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-氮-氧化物（5. 31g，0. 0441mol)和三氯异氰脲酸（204. 6g，0. 882mol)，20°C反应6小时， 加入Na2S03淬灭反应；气相色谱检测转化率为100%，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，减 压蒸馏得到白色固体246g，收率为50%。
[0029] 产物结构为：
[0030]
[0031] 上述结构通过4NMR得到确认。
[0032]4NMR(300MHz，CDC13) :δ1. 88 ~2. 13 (m，2H)，2. 0 (s，1H)，2. 42 ~ 2. 67 (m，2H)，3. 49 ~3. 74 (m，1H)，3. 63 (m，1H)，4. 57 (m，1H)·
[0033] 实施例2 :
[0034] 将氯乙醛（500mL，3mol)和乙醛（750mL，6. 6mol)溶于3750mL碳酸氢钠缓冲液中， 加入10%的DERA酶催化反应，控制反应温度在25°C反应6小时，反应结束后加入2倍体积 丙酮沉淀蛋白质，离心分离除去蛋白质得到（4R，6S)-6-氯代甲基-2,4-二羟基四氢吡喃的 酶催化料液，直接用于下步反应。
[0035] 取DERA酶催化的料液3L，加入Na2C03(47 7g，4. 5mol)、4_溴吡啶-氮-氧化物 (11. 0g，0. 063mol)和次氯酸钠水溶液（256mL，3. 78mol)，20°C反应6小时，加入Na2S03淬灭 反应；气相色谱检测转化率为100 %，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏得到白 色固体196. 8g，收率为40%。
[0036] 产物结构为：
[0037]
[0038] 上述结构通过4NMR得到确认。
[0039]4NMR(300MHz，CDC13) :δ1. 88 ~2. 13 (m，2H)，2. 0 (s，1H)，2. 42 ~ 2. 67 (m，2H)，3. 49 ~3. 74 (m，1H)，3. 63 (m，1H)，4. 57 (m，1H)·
[0040] 实施例3 :
[0041] 将2-甲烷磺酰基乙醛（258mL，3mol)和乙醛（750mL，6. 6mol)溶于3750mL碳酸氢 钠缓冲液中，加入8%的DERA酶催化反应，控制反应温度在20°C反应7小时，反应结束后 加入2倍体积丙酮沉淀蛋白质，离心分离除去蛋白质得到[(2S，4R)-4,6-二羟基-四氢吡 喃-2-基]甲基甲烷磺酸酯的酶催化料液，直接用于下步反应。
[0042] 取DERA酶催化的料液 3L，加入NaHC03 (454g，5. 4mol)、2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-氮-氧化物（5.31g，0.0441mol)和次氯酸钙（270.18，1.9!11〇1)，151：反应6小时，加入 Na2S03淬灭反应；气相色谱检测转化率为100%，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，减压蒸 馏得到白色固体262g，收率为39%。
[0043] 产物结构为：
[0044]
[0045] 上述结构通过4NMR得到确认。
[0046]4NMR(300MHz，CDC13) :δ1. 88 ~2. 13 (m，2H)，2. 0 (s，1H)，2. 42 ~2. 67 (m，2H)，2 ?94 (s，3H)，3· 63 (m，1H)，3· 64 ~3· 89 (d，2H)，4· 4 (m，1H)·
[0047] 实施例4 :
[0048] 将2-叠氮乙醛（250mL，3mol)和乙醛（750mL，6. 6mol)溶于3750mL碳酸氢钠缓冲 液中，加入11 %的DERA酶催化反应，控制反应温度在20°C反应6小时，反应结束后加入2 倍体积丙酮沉淀蛋白质，离心分离除去蛋白质得到（4R，6S)-6-叠氮甲基-2,4-二羟基四氢 吡喃的酶催化料液，直接用于下步反应。
[0049] 取DERA酶催化的料液 3L，加入NaHC03 (454g，5. 4mol)、2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-氮-氧化物（5. 31g，0. 0441mol)和次氯酸钙（772g，5. 4mol)，15°C反应6小时，加入 Na2S03淬灭反应；气相色谱检测转化率为100%，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，减压蒸