馏得到淡黄色固体266. 8g，收率为52%。
[0050] 产物结构为：
[0051]
[0052] 上述结构通过4NMR得到确认。
[0053] NMR(300MHz,CDC13) :δ1. 4 ~1. 7(d, 2H), 1. 88 ~ 2· 13 (m, 2H)，2· 0 (s, 1H)，2· 42 ~2· 67 (m, 2H)，3· 63 (m, 1H)，4· 3 (m, 1H)，·
[0054] 实施例5 :
[0055] 将2_乙醜氧基乙酸（260mL, 3mol)和乙酸（750mL, 6. 6mol)溶于3750mL碳酸氧 钠缓冲液中，加入10%的DERA酶催化反应，控制反应温度在18°C反应8小时，反应结束后 加入2倍体积丙酮沉淀蛋白质，离心分离除去蛋白质得到[(2S，4R)-4,6-二羟基-四氢吡 喃-2-基]甲基乙酸酯的酶催化料液，直接用于下步反应。
[0056] 取DERA酶催化的料液 3L，加入NaHC03 (317g，3. 78mol)、2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-氮-氧化物（6. 56g，0. 042mol)和三氯异氰脲酸（584. 6g，2. 52mol)，15°C反应6小时， 加入Na2S03淬灭反应；气相色谱检测转化率为100%，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，减 压蒸馏得到白色固体366. 6g，收率为65%。
[0057] 产物结构为：
[0058]
[0059] 上述结构通过4NMR得到确认。
[0060] 巾NMR(300MHz，CDC13) :δ1.88 ~2. 13(m，2H)，2.0(s，lH)，2.01(s，3H)，2.42 ~ 2. 67 (m，2H)，3. 63 (m，1H)，4. 20 ~4. 45 (s，2H)，4. 85 (m，1H).
[0061] 实施例6:
[0062] 将2-甲氧基乙醛（245mL，3mol)和乙醛（750mL，6. 6mol)溶于有机溶剂中，加入 5%的DERA酶催化反应，控制反应温度在30°C反应8小时，反应结束后加入2倍体积丙酮沉 淀蛋白质，离心分离除去蛋白质得到（4R，6S)-6-甲氧基甲基-2,4-二羟基四氢吡喃的酶催 化料液，直接用于下步反应。
[0063]取DERA酶催化的料液 3L，加入NaHC03 (317g，3. 78mol)、5, 5-二甲基-1-吡咯 啉-N-氧化物（4. 52g，0. 04mol)和三氯异氰脲酸（584. 6g，2. 52mol)，10°C反应6小时，加入 Na2S03淬灭反应；气相色谱检测转化率为100%，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，减压蒸 馏得到白色固体264g，收率为55%。
[0064] 产物结构为：
[0065]
[0066] 上述结构通过4NMR得到确认。
[0067] 4NMR(300MHz，CDC13) :δ1. 88 ~2. 13 (m，2H)，2. 0 (s，1H)，2. 42 ~ 2. 67 (m，2H)，3. 24 (s，3H)，3. 48 ~3. 73 (s，2H)，3. 63 (m，1H)，4. 8 (m，1H)·
[0068] 实施例7 :
[0069] 将N-苄氧羰基-3-氨基丙醛（621g，3mol)和乙醛（750mL，6. 6mol)溶于有机溶剂 中，加入15 %的DERA酶催化反应，控制反应温度在10°C反应5小时，反应结束后加入2倍 体积丙酮沉淀蛋白质，离心分离除去蛋白质得到（4R，6S)-2-(4, 6-二羟基-四氢-2H-吡 喃-2-基）乙基氨基甲酸苄酯的酶催化料液，直接用于下步反应。
[0070]取DERA酶催化的料液 3L，加入NaHC03(317g，3. 78mol)、2, 2, 6, 6-四甲基-4-羟 基-哌啶-氮-氧化物（7.22g，0.042mol)和三氯异氰脲酸（584.68,2.52111〇1)，151：反应6 小时，加入Na2S03淬灭反应；气相色谱检测转化率为100%，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃 取，减压蒸馏得到白色固体571g，收率为65%。
[0071] 产物结构为：
[0072]
[0073] 上述结构通过4NMR得到确认。
[0074]4NMR(300MHz，CDC13) :δ1. 79 (dt，2H)，1. 88 ~2. 13 (m，2H)，2. 0 (s，1H)，2. 42 ~ 2. 67 (m, 2H),2. 96 (t, 2H),3. 63 (m, 1H),4. 25 (m, 1H),5. 34 (s, 2H),7. 19 (s, 5H),8. 0 (s, 1H).
[0075] 实施例8:
[0076] 将叠氮丙醛（621g，3mol)和乙醛（750mL，6.6mol)溶于有机溶剂中，加入9%的 DERA酶催化反应，控制反应温度在25°C反应4小时，反应结束后加入2倍体积丙酮沉淀蛋 白质，离心分离除去蛋白质得到（4R，6S)-2-(4, 6-二羟基-四氢-2H-吡喃-2-基）乙基氨 基甲酸苄酯的酶催化料液，直接用于下步反应。
[0077]取DERA酶催化的料液 3L，加入NaHC03 (317g，3. 78mol)、2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-氮-氧化物（6. 56g，0. 042mol)和三氯异氰脲酸（584. 6g，2. 52mol)，10°C反应6小时， 加入Na2S03淬灭反应；气相色谱检测转化率为100%，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，减 压蒸馏得到白色固体349. 6g，收率为63%。
[0078] 产物结构为：
[0079]
[0080] 上述结构通过4NMR得到确认。
[0081]虫NMR(300MHz，CDC13) :δ1. 79 (dt，2H)，1. 88 ~2. 13 (m，2H)，2. 0 (s，1H)，2. 42 ~ 2. 67 (m, 2H),2. 96 (t, 2H),3. 63 (m, 1H),4. 25 (m, 1H),5. 34 (s, 2H),7. 19 (s, 5H),8. 0 (s, 1H).
[0082] 实施例9
[0083] 将（4R，6S) -2- (4, 6-二羟基-四氢-2H-吡喃-2-基）乙基氨基甲酸苄酯 (1486.8g，5.04mol)溶于二氯甲烷溶剂（4L)中，加入似!10)3(3178,3.78111〇1)、2,2,6,6-四 甲基哌啶-氮-氧化物（6.56g，0.042mol)和三氯异氰脲酸（584.68,2.52111〇1)，151：反应5 小时，加入Na2S03淬灭反应；气相色谱检测转化率为100%，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃 取，减压蒸馏得到白色固体1318. 7g，收率为89. 3%。
[0084] 产物结构为：
[0085]
[0086] 上述结构通过4NMR得到确认。
[0087]泊NMR(300MHz，CDC13)NMR(300MHz，CDC13) :δ1. 79(dt，2H)，1. 88 ~ 2· 13 (m，2H)，2· 0 (s，1H)，2· 42 ~2· 67 (m，2H)，2· 96 (t，2H)，3· 63 (m，1H)，4· 25 (m，1H)，5· 34 ( s, 2H), 7. 19 (s, 5H), 8. 0(s, 1H).
[0088] 实施例10
[0089] 将（4R，6S)-6-甲氧基甲基-2,4-二羟基四氢吡喃（898g，5.54mol)溶于乙腈 溶剂（5〇中，加入似!10)3(3178,3.78111〇1)、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物（6.56 8， 0· 042mol)和三氯异氰脲酸（584. 6g，2. 52mol)，15°C反应5小时，加入Na2S03淬灭反应； 气相色谱检测转化率为100%，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏得到白色固体 770. 3g，收率为 86. 9%。
[0090] 产物结构为：
[0091]
[0092] 上述结构通过4NMR得到确认。
[0093] 4NMR(300MHz，CDC13) : 1. 88~2. 13(m，2H)，2. 0 (s，1H)，2. 42~ 2. 67 (m，2H)，3. 24 (s，3H)，3. 48 ~3. 73 (s，2H)，3. 63 (m，1H)，4. 8 (m，1H) ·
[0094] 最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本 发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可 以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其 均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
【主权项】
1. 一种如通式I所示化合物的制备方法，其特征在于，将通式II所示化合物在氧化剂作用下进行选择性氧化，其中， X选自离去基团、叠氮基、具有1~6个碳原子的叠氮烷基、-CN、-OH、-C00&、或 R2R3NCH2,札选自具有1~6个碳原子的烷基或具有6~12个碳原子的芳基，R 2和R3各自 独立地选自H、具有2~7个碳原子的烷氧羰基、具有8~14个碳原子的芳基烷氧基羰基、 具有6~12个碳原子的芳基磺酸酯基、具有7~19个碳原子的芳基烷基、具有2~7个碳 原子的烷基酰基、邻苯二甲酰亚氨基； R为Η或羟基保护基。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：离去基团选自卤素、磺酸酯基团、酰氧 基、苯乙酰氧基、烷氧基或芳氧基。3. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：离去基团选自卤素，被硝基或卤素 基团任选取代的甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或苯磺酸酯基，具有1~6个碳原子的酰氧基， 苯乙酰氧基，具有1~6个碳原子的烷氧基，或具有6~12个碳原子的芳氧基。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：羟基保护基是具有1~8个碳原子的 烷基或苄基。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：通式II化合物是（4R，6S)型化合物。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：Χ为C1。7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R为Η。8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：氧化剂为稳定的氮-氧自由基化合物 与卤素正离子供体的组合。9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：稳定的氮-氧自由基化合物与卤素正 离子供体的摩尔比为〇. 001~1 :1，优选为〇. 01~〇. 1 :1。10. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：卤素正离子供体与通式II化合物的 摩尔比为2~10 :1,优选为2~4 :1。11. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述稳定的氮-氧自由基化合物选 自取代或非取代的五元或六元氮杂环氮氧化合物，其中，每个碳原子可任选地被杂原子取 代；优选哌啶氮氧化物、吡啶氮氧化物、噁唑氮氧化物或吡咯氮氧化物；更优选2, 2, 6, 6-四 甲基哌啶-氮-氧化物、4-硝基-吡啶-氮-氧化物、4-氯-吡啶-氮-氧化物、4-溴吡 啶-氮-氧化物、吡咯-氮-氧化物、5, 5-二甲基-1-吡咯啉氮氧化物。12. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述卤素正离子供体选自氯正离子供 体，优选次氯酸、次氯酸盐、亚氯酸、亚氯酸盐、高氯酸、高氯酸盐、氯酸、氯酸盐、三氯异氰脲 酸、二氯海因、N-氯代丁二酰亚胺或氯气。13. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：氧化反应在碱性条件下进行，优选在 弱碱性条件下进行。
【专利摘要】本发明公开一种6-取代甲基-4-羟基四氢呋喃-2-酮及其衍生物的制备方法，利用稳定的氮-氧自由基化合物与卤素正离子供体的组合作为氧化剂，通过选择性氧化制备产物。该方法操作简便、成本低、收率高，对环境友好，适合规模化生产。
【IPC分类】C07D309/30
【公开号】CN105272954
【申请号】CN201410299276
【发明人】罗煜, 丁时澄, 瞿旭东, 孙传民
【申请人】南京博优康远生物医药科技有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年6月27日