作为bace抑制剂的c5,c6氧杂环稠合的亚胺基噻嗪二氧化物化合物,组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明提供某些C5, C6-氧杂环稠合的亚胺基噻嗪二氧化物化合物，以及包含这 些化合物的组合物，其作为BACE的抑制剂，可用于治疗或预防与此相关的病变。
【背景技术】
[0002] 淀粉样蛋白β肽（" A β "）为β淀粉样蛋白原纤维和斑块的主要组分，其被认 为在越来越多的病变中发挥作用。所述病变的例子包括，但不限于阿尔茨海默病、唐氏综合 征、帕金森病、记忆丧失（包括与阿尔茨海默病和帕金森病有关的记忆丧失）、注意力缺陷 症状（包括与阿尔茨海默病（"AD"）、帕金森病和唐氏综合征有关的注意力缺陷症状）、痴 呆（包括早老性痴呆、老年性痴呆、与阿尔茨海默病、帕金森病和唐氏综合征有关的痴呆）、 进行性核上性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉损伤（包括与阿尔茨海默病、帕金森病 和唐氏综合征有关的嗅觉损伤）、β -淀粉样蛋白血管病（包括大脑淀粉样血管病）、遗传 性脑出血、轻度认知损伤（"MCI"）、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透析（β 2微球 蛋白和由此引起的并发症）、神经变性疾病诸如羊瘙痒症、牛海绵状脑炎、克雅病、创伤性脑 损伤等。
[0003] A β肽是短肽，其是由称为淀粉样蛋白前体蛋白（"A F F"）的跨膜蛋白的蛋白 水解分解而得到的。A β肽由β-分泌酶活性在靠近于A β的N-末端的位置裂解APP以 及由γ-分泌酶活性在靠近于A β的C-末端的位置裂解APP而制得。（ΑΡΡ也由α-分泌 酶活性裂解，得到称为可溶性APPa-的分泌的、非促淀粉样变的片段）。β位APP裂解酶 ("BACE-1"）被认为是负责由分泌酶活性产生A β的主要天冬氨酰蛋白酶。抑制BACE-I 显示可抑制A β的生成。
[0004] 全世界估计有超过2千万的人受AD折磨，据信AD为引起痴呆的最常见原因。AD 病以神经元变性和损失为特征，也以老年斑块和神经原纤维缠结的形成为特征。目前，对 阿尔茨海默病的治疗限于治疗其症状而不是根本的病因。被批准用于此目的的症状改 善药物包括，例如，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂如美金刚（Namenda?, Forrest Pharmaceuticals, Inc.)、胆碱醋酶抑制剂如多奈哌齐（Al'icept?, Pfizer)、卡巴拉汀 (Exelon?，Novartis)、加兰他敏（Razadyne Reminyl?》和他克林（Cognex? )〇
[0005] 在AD中，通过β -分泌酶和γ -分泌酶活性形成的A β肽可形成三级结构，其可 凝聚形成淀粉样蛋白原纤维。A β肽还显示可形成A β寡聚物（有时被称为" A β凝聚 物"或"Abeta寡聚物"）。A β寡聚物为由2至12个A β肽构成的小型多体结构，与Αβ 原纤维在结构上不同。淀粉样蛋白原纤维可在对记忆和认知很重要的大脑区域中的神经元 外部以致密形式（in dense formations)沉积，被称为老年斑块、神经斑块或弥散性斑块。 当注射到大鼠脑中或细胞培养物中时，Aβ寡聚物为细胞毒性的。这种A β斑块形成和沉 积和/或A β寡聚物形成，以及作为结果的神经元死亡和认知损伤，都属于AD病变生理学 的标志。AD病变生理学的其它标志包括由异常磷酸化的tau蛋白构成的细胞内神经原纤维 缠结和神经炎症。
[0006] 有证据表明，A β、A β原纤维、凝聚物、寡聚物和/或斑块在AD病变生理学中起 着原因性的作用。（Ohno 等人，Neurobiology of Disease, No. 26 (2007) ,134-145)。已知 APP基因和早老素1/2 (PS1/2)的突变可引起家族性AD，且A β的42-氨基酸形式生成的 增加被认为是其原因 。A β已显示在培养物中和体内为神经毒性的。例如，当注射到成年 灵长类的大脑中时，原纤维的A β引起注射部位周围的神经元细胞死亡。也已公开了 A β 在阿尔茨海默病因学中的作用的其它直接和间接（circumstantial)证据。
[0007] BACE-I已成为治疗阿尔茨海默病的公认的治疗靶标。例如，McConlogue等人， J. Bio. Chem.，Vol. 282, No. 36 (S印t. 2007)，显示BACE-I酶活性的部分降低以及伴随的 A β水平的降低可显著地抑制A β -驱动的AD-样病变，使β -分泌酶成为AD治疗介 入的革E标。Ohno 等人，Neurobiology of Disease, No. 26(2007)，134-145，报道了 5XFAD 小鼠中BACE-I的遗传缺失可取消A β产生，阻碍淀粉样蛋白沉积，防止大脑皮层和下脚 (subiculum) (5XFAD小鼠中显示最严重的淀粉样变性的大脑区域）中的神经元损失，并拯 救5XFAD小鼠的记忆缺失。该研宄组还报道在AD中A β可最终导致神经元死亡，因此得 出结论即BACE-I抑制被确认为治疗AD的途径。Roberds等人，Human Mol. Genetics, 2001， Vol. 10, No. 12,1317-1324,确定β-分泌酶活性的抑制或降低在诱导伴随的Αβ减少的同 时不会产生严重的表型缺陷。Luo 等人，Nature Neuroscience, Vol. 4, No. 3，March 2001， 报道BACE-I缺乏的小鼠具有正常表型以及被取消的β -淀粉样蛋白生成。
[0008] 更近地，Jonsson 等人在 Nature, Vol. 488, PP. 96_" (2〇12 年 8 月）中报道了 APP 基因中的编码突变（A673T)提供对抗阿尔茨海默病和未患有阿尔茨海默病的老年人中的 认知衰退的保护。更具体地，rs63750847的A等位基因（单核苷酸多态性（SNP))导致在 APP中的673位（A673T)的丙氨酸向苏氨酸的置换。发现该SNP在健康的老年人对照组中 比在阿尔茨海默病组中显著性地更常见。A673T置换毗邻APP中的天冬氨酰蛋白酶β-位 点，并导致在体外的异源细胞表达系统中淀粉样蛋白肽形成的大约40%的降低。Jonsson 等人报道，当与野生型肽相比时，含有Α673Τ突变的APP-源肽底物以降低50%的效率被 纯化的人BACEl酶加工。Jonsson等人指示A F F-A673 T置换的对抗阿尔茨海默病的强 保护作用提供了减少APP的β-裂解可以提供对抗该疾病的保护的假设的原理验证。
[0009] BACE-I也被鉴定为或被认为是许多其它其中Αβ或A β片段被鉴定为起致病作 用的各种病变的治疗靶标。一个这样的例子是在患唐氏综合征的患者的AD-型症状的治疗 中。在染色体21上发现了编码APP的基因，所述染色体也是在唐氏综合征中发现的作为额 外拷贝的染色体。唐氏综合征患者往往会在年龄较小时得AD，几乎所有这些人在40岁以上 都会出现阿尔茨海默型病变。这被认为是由于在这些患者中发现的APP基因的额外拷贝， 其导致APP过度表达，并因此导致引起此类群体中所见的AD盛行的A β水平的提高。此 外，具有不包含APP基因的染色体21的小区域复制的唐氏综合征患者不会发展AD病变。因 此，人们认为BACE-I抑制剂可有效减少唐氏综合征患者中的阿尔茨海默型病变。
[0010] 另一个例子是在青光眼的治疗（Guo等人，PNAS，Vol. 104, No. 33, August 14， 2007)中。青光眼为眼睛视网膜疾病，并且是全世界造成不可逆失明的主要原因。Guo等报 道在实验性青光眼中A β与细胞凋亡的视网膜神经节细胞（RGCs)共定位（colocalizes)， 并在体内以剂量-和时间-依赖型方式诱导显著的RGC细胞消亡。该研宄组的报道已证明 靶向A β形成和聚集途径的不同组分，包括单独抑制β-分泌酶和与其它方法一起抑制分 泌酶，可在体内有效降低青光眼的RGC细胞凋亡。因此，通过单独或与其它方法组合来抑制 BACE-I以减少A β产生可有效治疗青光眼。
[0011] 另一个例子是在嗅觉损伤的治疗中。Getchell等人，Neurobiology of Aging, 24(2003)，663-673,已观察到嗅上皮（一种排列于鼻腔后面背侧区的神经上皮）展 现出许多在AD患者大脑中发现的同样的病变变化，其中包括A β沉积、高度磷酸化的tau 蛋白的存在和营养不良的神经突等。Bacon AW等人，Ann NY Acad Sci 2002;855:723-31 ; Crino PB, Martin JA, Hill WD等人，Ann Otol Rhinol Laryngol，1995;104:655-61 ;Davies DC 等人，Neurobiol Aging, 1993 ; 14:353-7 ;Devanand DP 等人，Am J Psychiatr, 2000 ; 157:1399-405 ;和 Doty RL 等人，Brain Res Bull，1987 ;18 :597-600 中报道了与此相关的 其它证据。因此建议通过抑制BACE-I减少A β来处理这样的变化可帮助恢复AD患者的嗅 觉敏感性。
[0012] 对于作为BACE-2的抑制剂的化合物，另一个实例是治疗II型糖尿病，包括与淀粉 样蛋白生成相关的糖尿病。BACE-2在胰腺中表达。据报道，BACE-2在β-