br>或其互变异构体，或所述互变异构体的可药用盐，所述互变异构体具有结构式（II'）：
3. 权利要求1的化合物，或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的可药 用盐，其中： R1选自 H、氣、甲基、乙基、环丙基、-CH2-环丙基、-CH2F、-CHF2、-CF 3、-CH2CF^R -CH2OCH3。
4. 权利要求3的化合物，或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的可药 用盐，其中： R2选自H、卤素、低级烷基和低级杂烷基，其中R2中的所述低级烷基和低级杂烷基为各 自任选未经取代或经一个或多个卤素取代； 或者，可选择地， R2为具有下式的基团：
环C选自氮杂环丁烷基、环丙基、环丁基、二氢噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗 啉基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧 啶基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、硫吗啉基、二氧代硫吗 啉基、三唑基； η为O或更大；和 各矿如果存在，则独立地选自氟、氯、溴、氧代、-0Η、-CN、-SF 5、-NH (CH3)、-N (CH3) 2、-S (0 )2CH3、-OCH3、-OCH2CH 3、-〇-环丙基、-O-CH2-环丙基、-S (CH3)、甲基、乙基、环丙基、-CH2-环丙 基、-CH 2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CF 3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCH 2CF3、-OCHF2、-OCH2F 和-OCH2CH2F0
5. 权利要求4的化合物，或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的可药 用盐，其中： R2为具有下式的基团： k为0〇
6. 权利要求7的化合物，或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的可药 用盐，其中： k为1 ;和 _LC-为选自以下的二价基团：-CH2 -、-CF2-、-CH2CH 2-、-CH2O-和-CF 20-。
7. 权利要求6的化合物，或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的可药 用盐，其中： 环A选自苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基； m为0、1或2 ;和 各Ra如果存在，则独立地选自卤素、氧代、-CN、-SF 5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH 3、-OC H2CH3、环丙基、-O-CH2-环丙基、 -CH20CH3、_S(CH3)、甲基、乙基、环丙基、 -CH2-环丙 基、-CF3、-CHF 2、-CH2F、-OCFjP -OCHF 2。
8. 权利要求7的化合物，或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的可药 用盐，其中： 矿选自甲基、乙基、丙基、丁基、-CF 3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF 3、-CF2CH3、-CH2OCH3、-CH 2OCH2CH 3、-CH2CH20CH3、-CH (OCH3) CH3、-CH2SCH3、-CH2SCH 2CH3、-CH2CH2SCH3、-CH 2N (CH3) 2、-ch2nhch3、-ch2 CH2N (CH3) 2、-CH2OCFjP -CH 20CHF2;
或者，可选择地， 矿为具有下式的基团： q为〇或1 ; -Lb-如果存在，则为选自以下的二价基团：-CH2-、-CF2-、-CH 2CH2-、-CH2O-和-CF2O-; 环B选自氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并 噁唑基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二氢茚基、二氢噁唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡 啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、茚基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、 噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶 基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶 基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡啶基、硫吗啉基、 二氧代硫吗啉基和三唑基； P为〇或更大；和 各Rb基团（当存在时）独立地选自卤素、氧代、-OH、-CN、-SF 5、-NH2、-NH (CH3)、-N (CH3) 2、 -NHC (0) CH3、-N (CH3) C (0) CH3、-NHS (0) 2CH3、-N (CH3) S (0) 2CH3、-C (0) OCH3、-C (0) OCH2CH3、-C (0) N (CH3) 2、-C (0) NHCH3、-S (0) 2CH3、-S (0) 2N (CH3) 2、-S (0) 2NHCH3、-OCH3、-OCH2CH 3、-0-环丙 基、_0_CH2_ 环丙基、_0CH2_C Ξ C_H、_0CH2_C Ξ C_CH3、_S (CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙 基、-CH2-环丙基、-CH2OCH 3、-CH2OCH2CH3、-C ξ C-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF 3、-OCH2CF3、-OCH F2、-〇CH 2F、-〇CH2CH2F、苯基、吡啶基、噁二唑基、异噁唑基、噁唑基和吡咯基， 其中各所述苯基、吡啶基、噁二唑基、异噁唑基、噁唑基和吡咯基任选地被1至3个独立 地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、-CH3、-OCHjP -CF 3。
9. 权利要求8的化合物，或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的可药 用盐，其中： 矿为具有下式的基团：
q为〇 ; 环B选自咪唑并噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 吡唑基和噻二唑基； P为〇或更大；和 各Rb基团（当存在时）独立地选自氟、氯、溴、-CN、-S (O) 2CH3、-〇CH3、-O-环丙 基、-O-CH2-环丙基、_0CH2 _C = C_H>-OCH2_C = C_CH3> 甲基、环丙基、_CH2_ 环丙基、-CH2OCH 3、-C ξ CH、-C E c-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-〇CF 3、-〇CHF2、-OCH2F 和-OCH2CH2F0
10. 权利要求9的化合物，或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的可药 用盐，其中： -L1-S-C(O)NHi
11. 权利要求1的化合物，或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的可药 用盐，所述化合物选自：
12. 药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项的化合物、或其互变异构体、或 者所述化合物或所述互变异构体的可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
13. 治疗以下疾病或病变的治疗方法，其中所述疾病或病变为阿尔兹海默病、与阿尔兹 海默病相关的嗅觉损伤、唐氏综合征、与唐氏综合征相关的嗅觉损伤、帕金森病、与帕金森 病相关的嗅觉损伤、中风、微神经胶质增生和脑部炎症、早老性痴呆、老年性痴呆、进行性核 上性麻痹、皮质基底变性、淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、轻度 认知损伤、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、糖尿病相关的淀粉样蛋白生成、羊瘙痒症、牛 海绵状脑炎、创伤性脑损伤或克雅病，所述方法向有此需要的患者以治疗所述疾病或病变 的有效量给药根据权利要求1至11中任一项的化合物、或其互变异构体、或者所述化合物 或所述互变异构体的可药用盐。
14. 权利要求13的方法，其中疾病或病变为阿尔兹海默病。
15. 根据权利要求1至11中任一项的化合物，或其互变异构体，或者所述化合物或所述 互变异构体的可药用盐，其用作药物。
16. 根据权利要求1至11中任一项的化合物、或其互变异构体、或者所述化合物或所述 互变异构体的可药用盐在制备用于治疗以下疾病或病变中的药物中的用途，其中所述疾病 或病变为阿尔兹海默病、与阿尔兹海默病相关的嗅觉损伤、唐氏综合征、与唐氏综合征相关 的嗅觉损伤、帕金森病、与帕金森病相关的嗅觉损伤、中风、微神经胶质增生和脑部炎症、早 老性痴呆、老年性痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、β -淀粉样蛋白血管病、大脑淀 粉样血管病、遗传性脑出血、轻度认知损伤、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、糖尿病相关 的淀粉样蛋白生成、羊瘙痒症、牛海绵状脑炎、创伤性脑损伤或克雅病。
17.权利要求16的用途，其中所述疾病或病变为阿尔兹海默病。
【专利摘要】本发明在其许多实施方案中提供了某些C2-环取代的亚胺基噻嗪化合物，包括式(I)化合物、或其互变异构体，以及所述化合物的可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、X、环A、RA、m、-L1-和RL如本申请所定义。本发明的新的化合物可用作BACE抑制剂和/或用于治疗和预防与其相关的各种病变。药物本发明还公开了包含一种或多种此化合物(单独地或者与一种或多种其他活性剂组合)的药物组合物，以及此化合物的制备和使用方法，包括用于可能用于阿尔兹海默病的用途。
【IPC分类】C07D279-12, A61K31-54
【公开号】CN104870000
【申请号】CN201380067163
【发明人】J·N·卡明, 小戴维·E·凯林, J·D·斯科特, W-L·吴, D·A·伯内特
【申请人】默沙东公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2013年12月16日
【公告号】WO2014099794A1