具有电压门控性钠通道选择性活性的n-取代的吲唑磺酰胺化合物的制作方法
【专利说明】具有电压门控性钠通道选择性活性的N-取代的吲唑磺酰 胺化合物
【背景技术】
[0001] 电压门控性钠通道就在电可兴奋细胞中引发和传播动作电位而言发挥核心作用， 参见例如Yu and Catterall, Genome Biology 4:207(2003)及其中参考文献。电压门控 性钠通道为多聚体复合物，其特征在于围绕传导离子用水性孔即所述通道必要特征部位的 α-亚基和至少一个对通道门控的动力学和电压依赖性进行调节的β-亚基。这些结构在 中枢和外周神经系统中是普遍存在的且据信就在神经系统中引发和传播电信号而言发挥 核心作用。
[0002] 已经在神经性疼痛的人类患者及动物模型中证实了对初级传入感觉神经元的损 害可引起神经瘤形成和自发性活动及在应答正常无害刺激时的诱发性活动[Carter，G. T. and Galerj B. S., Advances in the Management of Neuropathic Pain, Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America，2001，12(2) :pp 447-459]〇 外周神经系统的损伤常常引起在初始损伤消退后持续很长时间的神经性疼痛。神经性疼痛 的实例包括例如疱瘆后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性下腰痛、幻肢痛、由于癌 症和化疗而引起的疼痛、慢性骨盆痛、复杂性区域疼痛综合征及相关神经痛。据信正常静默 的感觉神经元的异位活性促成神经性疼痛的产生和维持，这通常被假设为与受损神经中钠 通道活性的提高相关[Baker, M.D. and Wood, J.N·，Involvement of Na Channels in Pain Pathways, TRENDS in Pharmacological Sciences,2001，22(1):pp27_31]〇
[0003] 已经在哺乳动物电压门控性钠通道中鉴定和表征了 9种不同的a-亚基。这 些结构根据当前接受的命名实践而被称为NavL X钠通道（X = 1至9)，其表明了它们 的离子选择性（Na)、生理学调节对象（'V'，电位即电压）和对它们进行编码的基因亚 家族（1.X)，其中数字标识X(1至9)就存在于结构中的α-亚基来指定（参见Aoldin 等人，Neuron, 28:365-368 (2000))。NavL 7电压门控性钠离子通道（本申请在一些 情况下出于方便原因将其称为"Navl. 7通道"）主要在感觉和交感神经元中表达。据 信它们在伤害感受中发挥作用且具体在炎性疼痛感受中具有核心作用（参见Wood等 人，J. Neurobiol. 61 :pp55_71 (2004)和 Nassar 等人，Proc. Nat. Acad. Sci. 101(34): ppl2706-12711(2004))。因此，据信对相互作用以阻断Nav1.7电压门控性钠离子通道的 物质进行的鉴定和给药代表了合理的措施，以对由于NavL 7电压门控性钠离子通道的 功能异常而引起的伤害感受障碍提供处置或治疗（参见Clare等人，Drug Discovery Today, 5:ρρ506~520(2000))〇
[0004] 由于电压门控性钠离子通道在中枢和外周神经系统中是普遍存在的且电压门控 性钠离子通道特征所在的各种α-亚基的结构保守性暗示了当使用以阻断电压门控性钠 离子通道为目的的治疗剂时可能产生严重的副作用，因此适用于处理伤害感受障碍的治疗 剂需要它们的作用是特异性的，例如就阻断NavL 5钠离子通道（据信所述通道在调节心脏 功能中是重要的）而言具有低活性同时就阻断NavL 7钠离子通道（据信所述通道在为炎性 伤害感受和由于功能异常的NavL 7钠离子通道而引起的障碍提供疗法中是核心性的）而 言显示出强效活性。应该认识到的是，选择性地以NavL 7钠离子通道为靶标同时不显著地 影响其它NavL X通道的活性在开发针对上述障碍的治疗剂中通常会是有利的。
[0005] 国际申请公开文本W009/012242(' 242公开文本）描述了具有式PA结构的化合 物：
[0006]
【主权项】
1.化合物或其盐，所述化合物具有式AA或式A B结构： 兵屮
"HetD"为杂芳基部分，所述杂芳基部分包含5-7个环原子和1-3个在每次出现时独 立为硫或氮的杂原子，且所述杂芳基部分可任选取代有烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳 基、芳條基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳條基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烧氧 基、醜基、芳醜基、卤素、硝基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基 磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基 硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环條基、杂环基、杂环條 基、R 6°R65N-、R6qR65N-烷基-、R6qR 65NC (O)-和 R6qR65NSO2-，其中 R6ci和 R65各自独立为氢、烷基、 芳基和芳烷基； "Rai"或"f"中的一个为_H且另一个独立为_H、Q 4烷基或卤素； Rbi为-H或C卜6烷基，所述C卜6烷基任选取代有C卜2(|烷基、卤素、-烷氧基、-OH、-CN、烷 基硫基_、氨基、-NH(直链或支链烷基）、-NH(环烷基）、-N(烷基）2、-(C = 0)-OH、-C(O) 0-烷基、-S (烷基）、-S (0) 2_烷基、-芳基或环烷基，所述任选的取代基本身各自可取代有 烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基（当 作为取代基部分单独出现时也称为"羟基"）、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、 芳醜基、卤素、硝基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基横醜基、芳 基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫基、芳基 硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环條基、杂环基、杂环條基、R 6ciR65N-、 R6qR65N-烷基-、RkiR65NC(0)-和R 6°R65NS02-，其中R6tl和R65各自独立为氢、烷基、芳基和芳烷 基；和 (A)下式取代基：
其中Rd任选为1-3个取代基，所述取代基独立为： ⑴卤素； (ii) 式[H2N-(CH2)n-CH = CH-]的氨基-烯基部分，其中"η"为整数1-4 ; (iii) 具有下式的杂环烷基：
其中"η"和"m"独立为1-4 ;且"Ri"为Ch-烷基或-H ;
(iv)具有下式的部分： 其中"m"为1_4 ; (V)芳基部分，其取代有二烷基氨基-Cp3-烷基-NH-C (O)-部分； (vi) 具有下式的杂二环部分： (vii) 下式取代基：
其任选取代有一个或多个独立的以下部分：卤素或q_4-烷基； (vi i i) Cp6-烷基部分，其任选取代有Cp2tl烷基、卤素、-烷氧基、-OH、-CN、烷基硫基-、氨 基、-NH (直链或支链烷基）、-NH (环烷基）、-N (烷基）2、- (C = 0) -OH、-C (0) 0-烷基、-S (烷 基）、-S (0) 2-烷基、-芳基或环烷基，所述任选的取代基本身各自可取代有烷基、芳基、杂芳 基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基（当作为取代基部分 单独出现时也称为"羟基"）、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、醜基、芳醜基、卤素、硝 基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基横醜基、芳基横醜基、杂芳 基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫 基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、R 6°R65N-、RfwR65N-烷基-、 R6qR65NC(O)-和R6qR65NSO 2-，其中R6tl和R 65各自独立为氢、烷基或芳基； (ix) Cp6-烷氧基，其任选取代有Cp2tl烷基、卤素、-烷氧基、-OH、-CN、烷基硫基-、氨 基、-NH (直链或支链烷基）、-NH (环烷基）、-N (烷基）2、- (C = 0) -OH、-C (0) 0-烷基、-S (烷 基）、-S (0) 2-烷基、-芳基或环烷基，所述任选的取代基本身各自可取代有烷基、芳基、杂芳 基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基（当作为取代基部分 单独出现时也称为"羟基"）、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、醜基、芳醜基、卤素、硝 基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基横醜基、芳基横醜基、杂芳 基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫 基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、R 6°R65N-、RfwR65N-烷基-、 R6qR65NC(O)-和R6qR65NSO 2-，其中R6tl和R 65各自独立为氢、烷基、芳基和芳烷基； (x) -CN；^ (xi) Q_4-炔基部分，其任选取代有Cp2tl烷基、卤素、-烷氧基、-OH、-CN、烷基硫基-、氨 基、-NH (直链或支链烷基）、-NH (环烷基）、-N (烷基）2、- (C = 0) -OH、-C (0) 0-烷基、-S (烷 基）、_S(0)2-烷基、-芳基或环烷基、所述任选的取代基本身各自可取代有烷基、芳基、杂芳 基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基（当作为取代基部分 单独出现时也称为"羟基"）、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、醜基、芳醜基、卤素、硝 基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基横醜基、芳基横醜基、杂芳 基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫 基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、R 6°R65N-、RfwR65N-烷基-、 R6qR65NC(O)-和R6qR65NSO 2-，其中R6tl和R 65各自独立为氢、烷基、芳基和芳烷基； (B) 下式取代基：
其任选取代有一个或多个独立的以下部分：卤素或q_4-烷基；或 (C) 下式取代基：
其中"η"为0-3的整数且Re为：⑴-N(R %，其中"纪"独立为-H或任选取代有-CN、0H 或_烷氧基的-Cp6-烷基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其