硝酸氨基烷基酯的延长释放组合物的制作方法
【专利说明】硝酸氨基烷基酯的延长释放组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的延长释放组合物， 和涉及与其它药学活性药物的固定剂量组合，以及使用这些组合物治疗疾病的方法。
[0002] 发明背景 硝酸酯具有长的药物使用史，其引起血管扩张，从而增加和改善血液流动。硝酸酯的主 要适应症为冠心病、心绞痛（胸痛）、肺动脉高压和充血性心力衰竭。有几种药物化合物已 经上市并用于这些适应症。实例是硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯。
[0003] 目前上市的所有硝酸酯显示一个明显的缺点。尽管起初提议的剂量有效地引起血 管扩张，但患者在一定时间后将产生耐受性（硝酸酯耐受性），且剂量必需不断增加。在某 些增加的水平，毒性副作用将出现，阻止了药物的进一步的安全使用。
[0004] 到目前为止，已知仅有一种硝酸酯是不产生耐受性的，即AEN (硝酸2-氨基乙基 酯）。相应的药物产品Nilatil?已由Pharmacia AB上市，但后来又从市场撤出。尽管AEN 显示出优良的药理学特性，特别是不产生硝酸酯耐受性，但约2小时的短的半寿期需要频 繁给药并导致高的峰谷比，这是不合乎需要的，因为它损害适宜的患者依从性。
[0005] AEN在SE 168 308下得到保护，其用途在US 3, 065, 136下得到保护。
[0006] 根据改进的治疗效果、副作用的减少和患者的便利性，可用于持续药物释放的药 物制剂成为药物的一个重要部分。活性药物的延长释放提供许多治疗优点，其中最重要的 是药物血液水平长时间维持而波动极小。每个剂量的标准立即释放药物的问题是机体可获 得的药物浓度立即达到高峰和随后快速下降。当药物浓度达到极高水平时，它促进不利的 副作用，而当它保持在较低水平时，它不提供任何治疗益处。因此，需要的是以恒定的速率 释放药物，从而维持药物浓度在治疗范围内并排除频繁给药的需要。延长释放装置的其它 优点包括：递药至所需位点，减少剂量过大而具有副作用的危险，和借助于更有效的剂量的 经济优势。
[0007] 在文献中发现几个描述在口服后不即刻释放活性药物的制剂的名称。用于药物评 价和研宄中心（工业指南，延长释放口服剂型：体外/体内相关性的发展、评价和应用；食 品和药品管理局，药物评价和研宄中心（CDER)，1997年9月）的文件的术语为"延长释放 剂型"。其它名称有"持续释放制剂"、"控制释放制剂"或"长效制剂"。
[0008] 改变释放（Modified-release)的制剂可以单一或多个-单位剂型经口服给药。单 一-单位制剂在单一片剂或胶囊中含有活性成分，而多-单位剂型包含为形成多-单位系 统而合并成一个剂量单位的许多离散颗粒。多颗粒（Multiparticulates)可以不仅作为胶 囊制剂，也可作为片剂存在。
[0009] 在基质装置中，活性剂作为聚合物基质中的分散体出现，并通常通过简单的压制 或湿法制粒，接着压制聚合物/药物混合物而形成。基质制剂可能是用来控制药物释放的 最常见的装置。
[0010] 在用来控制药物的系统递送的各种技术中，渗透药物递送是最引人关注和广泛应 用的一种。渗透药物递送采用药物或其它溶质的渗透压以控制药物的递送。渗透药物递 送系统提供明显的优势，其有助于这些系统的普及（Verma RK等，Drug Dev Ind Pharm 2000;26:695-708)。最有名的系统是那些最初由ALZA Corp.以商品名OROS?开发的那些 系统。特别地，ODDS系统也被用于硝酸酯，如用于单硝酸异山梨醇酯（Verma RK等，Intl J of Pharmaceutics 2003;263:9-24)。
[0011] 已经研宄了延长胃滞留系统以改进延长释放剂型的体内行为。基本概念是，在暴 露于胃中程度不同的恒定环境时，剂型的体内释放将更加可控。这些剂型是基于一系列完 全不同的概念，最近由 Streubel A 等，Expert Opin Drug Deliv 2006;3:217-233 评述。
[0012] 皮肤是身体最大的器官并对外来分子的进入形成保护屏障。其尤其对水溶性化合 物是不能渗透的，甚至是少量。然而，适度亲脂性药物通过皮肤被递送已有数年。自从1970 年代早期，已进行大量努力以开发商业上可行的透皮制剂。已开发硝酸甘油、二硝酸异山梨 醇酯、可乐定、芬太尼、吡罗昔康、酮洛芬、尼古丁、东莨菪碱、雌二醇、炔诺酮、左炔诺孕酮和 睾酮的透皮贴剂制剂并在心血管、疼痛处理、戒烟、激素替代疗法和运动病市场中商业化。
[0013] 透皮药物递送绕过与口服递送药物有关的首过代谢，因此某些化合物从皮肤的递 送可能需要比相应的口服剂量显著更小量的药物，潜在地减少剂量-相关的副作用。
[0014] 传统上，在口服后具有首过代谢问题的低剂量药物一直是用于透皮递送的理想候 选者。因此对药物增加的皮肤渗透率是一个挑战，为实现治疗功效的目标流量率，必须克服 这一挑战。在过去的二十年期间的研宄已经鉴定了数百种用于克服皮肤屏障性质的新技 术。几乎所有这些技术使用化学品、声、光、热、微针和电流突破顶层防渗屏障角质层。
[0015] 发明概述 本发明涉及硝酸氨基-C2-C6-烷基酯（特别是硝酸2-氨基乙基酯）及其药学上可接受 的盐的延长释放组合物。
[0016] 本发明还涉及硝酸氨基-C2-C6-烷基酯（特别是硝酸2-氨基乙基酯）及其药学上 可接受的盐与其它药学活性药物的固定剂量组合。
[0017] 本发明还涉及一种使用单独或与其它药学活性药物组合的硝酸氨基-C2-C 6-烷基 酯的延长释放组合物治疗疾病的方法。
[0018] 附图简述 图1:基于乙基纤维素包衣的AEN甲苯磺酸盐（Ph. Eur.;桨，pH 6.8，37°C)的5种 不同制剂的溶出曲线。
[0019] 水平轴：时间（小时）。垂直轴：从制剂1、2、3、4和5分别溶出的AEN甲苯磺酸盐 的％。制剂描述于实验部分。
[0020] 图2:具有乙基纤维素和Kollicoat SR的双层的AEN甲苯磺酸盐（Ph. Eur.;桨， pH 6. 8，37°C )的2种制剂的溶出曲线。
[0021] 水平轴：时间（小时）。垂直轴：从制剂6和7分别溶出的AEN甲苯磺酸盐的％。 制剂描述于实验部分。
[0022] 图3 :以100 mg/kg施用制剂6给药的小猎兔犬的AEN甲苯磺酸盐的血浆浓度。
[0023] 水平轴：时间（小时）。垂直轴：血浆浓度（ng/ml)对数图。得自3只不同犬（犬 1、犬2和犬3)的数据。
[0024] 图4 :以10 mg/动物施用制剂7给药的小猎兔犬的AEN甲苯磺酸盐的血浆浓度。
[0025] 水平轴：时间（小时）。垂直轴：血浆浓度（ng/ml)对数图。
[0026] 图5:AEN甲苯磺酸盐、缬沙坦和AEN甲苯磺酸盐/缬沙坦组合对L-NAME处理的 SHR大鼠血压的药理学活性。
[0027] 柱I :AEN甲苯磺酸盐（0· 5 mg/kg/h)，柱2 :缬沙坦（单次剂量5 mg/kg)，柱3 :AEN 甲苯磺酸盐（0. 5 mg/kg/h)加缴沙坦（单次日剂量5 mg/kg)。
[0028] 阴影线条：1周后相比对照的血压降低；黑色实心条：2周后相比对照的血压降低。 垂直轴：血压降低（mm Hg)。
[0029] 发明详述 本发明涉及呈游离碱或药学上可接受的盐形式的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯的延长释放 组合物。
[0030] C2-C6-烷基是由2-6个碳原子构成的烷基，特别是乙基、丙基、丁基、戊基和己基。 烷基可以是线性的，如正-丙基、正-丁基、正-戊基和正-己基，或支链的，例如异-丙基、 异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、异-戊基、1 _或2_甲基丁基、1-乙基丙基、1，2_二甲基丙 基、叔-戊基和相应的支链己基，如异-己基和1、2和3-甲基-戊基。
[0031] 硝酸C2-C6-烷基酯有时也称为C2-C 6-链烷醇硝酸酯，更清楚地指明硝酸酯是硝酸 与相应的链烧醇所成的醋，或也称为硝基-氧链烧（nitro-oxyalkane)。在本发明的上下文 中，应理解在硝酸烷基酯中，硝酸酯官能团经氧原子共价连接于烷基残基。
[0032] 在硝酸氨基-C2-C6-烷基酯中，如果完全可能的话，氨基和/或硝酸酯官能团可在 伯、仲或叔位。优选地，氨基不与硝酸酯官能团结合于同一碳原子上。更优选地，氨基和硝 酸酯官能团二者在伯位，例如硝酸2-氨基乙基酯、硝酸3-氨基-丙基酯、硝酸4-氨基丁 基酯、硝酸5-氨基戊基酯、硝酸6-氨基己基酯、硝酸3-氨基-2-甲