基丙基酯和硝酸3-氨 基-2, 2-二甲基丙基酯。然而，也考虑其它取代模式，例如硝酸2-氨基-1-甲基乙基酯、硝 酸3-氨基-1-甲基丙基酯、硝酸2-氨基-1，1-二甲基乙基酯、硝酸2-氨基丙基酯、硝酸 2_氨基丁基酯和硝酸2-氨基-3-甲基丁基酯。
[0033] 优选的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯是硝酸4-氨基丁基酯、硝酸3-氨基丙基酯、硝酸 2_氨基-1-甲基乙基酯和硝酸2-氨基乙基酯，特别是硝酸4-氨基丁基酯和硝酸2-氨基乙 基酯。最优选的是硝酸2-氨基乙基酯（AEN)，也称为硝乙醇胺（itramine)。
[0034] 硝酸C2-C6-烷基酯的药学上可接受的盐为药理学上可接受的非毒性无 机和有机酸的酸加成盐。优选的药学上可接受的盐有乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐 (besylate)(苯磺酸盐（benzenesulfonate))、溴化物、氯化物、樟脑磺酸盐、氯茶碱盐 (chlortheophyllinate)、朽1 檬酸盐、乙二磺酸盐（ethenedisulfonate)、富马酸盐、葡萄糖 酸盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、2-羟基乙磺酸盐、2-羟基-2-苯基乙酸盐、碘化物、乳酸盐、月桂 基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐（mesylate)(甲磺酸盐（methanesulfonate))、甲 基硫酸盐、萘磺酸盐（2-萘磺酸盐）、硝酸盐、硬脂酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半 乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐（对-甲苯磺酸盐）。
[0035] 最优选的药学上可接受的盐为硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐和甲苯磺酸盐，特别是甲苯 磺酸盐。
[0036] 因此，本发明的目的是提供允许每日一次或两次给予药品的硝酸氨基-C2-C 6-烷 基酯及其药学上可接受的盐的延长释放组合物。
[0037] 当本文所用的术语"延长释放"涉及本发明的组合物或包衣或包衣材料或用于任 何其它上下文中时，意指并非即刻释放的释放，而是指经历一个预定的、最多24小时的较 长时间段，例如4-24小时，如6-24小时，优选地12-24小时的释放。释放特征和释放时间 根据标准方法测定，如Ph. Eur.，在pH 6. 8和37°C下用桨的水溶液中的那些方法。
[0038] 释放硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的延长释放特征可通过改变 各个制剂成分的组成（包括改变可存在的任何赋形剂和包衣或还有透皮贴剂层）而变化。 特别是活性成分的释放可通过改变延长释放包衣的组成和/或量来控制，如果这样的包衣 存在的话。如果超过一种延长释放成分存在，则用于这些成分的每一种的包衣或基质形成 剂可以是相同或不同的。类似地，当延长释放由延长释放基质材料支配时，活性成分的释放 可经所用的延长释放基质材料的选择和量来控制。然而，使用离子交换树脂作为延长释放 基质材料被从本发明中排除。
[0039] 当延长释放成分包含改变释放的基质材料时，可使用任何合适的延长释放基质材 料或延长释放基质材料的合适组合（离子交换树脂除外）。这样的材料是本领域技术人员 已知的。如本文所用的术语"延长释放基质材料"包括亲水性聚合物、疏水性聚合物及其混 合物，其能够改变分散于其中的活性成分的体外和体内释放。
[0040] 在优选的实施方案中，本发明的延长释放组合物将提供在6小时、12小时、更优 选24小时期间硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的程度不同的恒定血浆水 平。在固定剂量组合产品的情况下，从给予单一剂量单位产生的这样的血浆分布是特别有 利的，而不需要给予两个剂量单位。
[0041] 本发明的一个目的是提供一种延长释放口服剂型。
[0042] 对于口服剂型，可使用以所需方式改变活性成分的释放的任何包衣材料。特别是， 适用于本发明的实践的包衣材料包括但不限于聚合物包衣材料，例如邻苯二甲酸醋酸纤维 素、偏苯三酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、铵 基甲基丙稀酸醋共聚物（ammonio methacrylate copolymer)如在商标名Eudragit? RS 和RL下出售的那些、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物如在商标名Eudragit? S和L下出售的那些、聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、虫 胶；水凝胶和凝胶形成材料，例如羧基乙烯基聚合物、藻酸钠、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素 钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟基乙基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉、和纤维素基交联聚 合物（其中的交联度是低的，以致促进水的吸附和聚合物基质的膨胀）、羟丙基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤维素、几丁质、氨酰基甲基丙烯酸酯共 聚物（Eudragit? RS-PM)、支链淀粉、胶原蛋白、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶和羧甲基纤维素钠。
[0043] 在本发明的一个特定实施方案中，使用非离子基质材料。
[0044] 如将为本领域技术人员理解的，赋形剂如增塑剂、润滑剂、溶剂等可加入到包衣 中。合适的增塑剂包括，例如，乙酰化单甘油酯、丁基邻苯二甲酰丁基羟乙酸酯、酒石酸二丁 酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙基邻苯二甲酰乙基羟乙酸酯、甘油、丙二醇、 三醋精、柠檬酸酯、三丙酸甘油酯（tripropionin)、二醋精、邻苯二甲酸二丁酯、乙酰单甘 油酯、聚乙二醇、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、多元醇、乙酰柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二苄基酯、 邻苯二甲酸二己基酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛基 醋、壬二酸二辛醋、环氧化树脂酸醋（epoxidized tallate)、偏苯三酸三异辛醋、邻苯二甲 酸二乙基己基酯、邻苯二甲酸二正辛基酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻 苯二甲酸二正十一烷基酯、邻苯二甲酸二正十三烷基酯、偏苯三酸三-2-乙基己基酯、己二 酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、壬二酸二-2-乙基己基酯和癸二酸二丁 酯。
[0045] 对于口服剂型，活性成分以所需方式的延长释放可通过将药物包埋在基质中获 得。在基质装置中，活性剂作为在聚合物基质中的分散体出现并典型地通过聚合物/药物 混合物的简单压制、通过其在普通溶剂中溶解或熔融造粒而形成。基质制剂对于本发明的 活性成分的控制释放是特别优选的，因为与其它装置比较，它们的制备是相对容易的。
[0046] 在可用于延长药物释放的许多口服剂型中，基质片剂（如通过直接压制聚合物混 合物所获得的）是优选的。考虑的基质材料是生物相容的天然聚合物，如HPMC、HEMC、EHEC、 HMHEC、CMHEC、甲基纤维素、瓜尔胶、果胶、琼脂、藻胶、胶凝胶（gellan gum)、黄原胶、阿拉伯 树胶、淀粉和改性淀粉、角叉菜胶、直链淀粉等。离子交换树脂从本发明的范围排除。
[0047] 考虑为基质材料的特殊的可溶胀亲水性聚合物为聚（羟基链烷醇甲基丙烯酸酯） (MW 5 kD-5,000 kD)、聚乙烯吡咯烷酮（MW 10 kD-360 kD)、阴离子和阳离子水凝胶、具有低 乙酸酯残基的聚乙烯醇、琼脂和羧甲基纤维素的可溶胀混合物；马来酸酐和苯乙烯、乙烯、 丙烯或异丁烯的共聚物；果胶（MW 30 kD-300 kD)、多糖如琼脂、阿拉伯树胶、梧桐树胶、黄 蓍胶、藻胶和瓜尔胶、聚丙稀酰胺、Polyox?聚环氧乙烧（MW 100 kD-5,000 kD)、AquaKeep? 丙烯酸酯聚合物、聚葡聚糖的二酯、交联聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙醇酸淀 粉钠（如 Explotab? ;Edward Mandell Co. Ltd. ) 〇
[0048] 考虑的其它特殊的亲水性聚合物有多糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基 纤维素钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维 素、纤维素醚、聚环氧乙烷（如Polyox?、Union Carbide)、甲基乙基纤维素、乙基羟基乙 基纤维素、醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、明胶、胶原蛋白、淀粉、麦芽糊精、支链淀 粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯醋、甘油脂肪酸醋、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、甲 基丙烯酸的共聚物或甲基丙烯酸（如Eudragit?)、其它丙烯酸衍生物、脱水山梨醇酯、天 然树胶、卵磷脂、果胶、藻酸盐、藻酸铵、藻酸钠、藻酸钙和/或藻酸钾、藻酸丙二醇酯、琼脂 和树胶如阿拉伯树胶、梧桐树胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、硬葡聚糖 (scleroglucan)及其混合物和共混物。
[0049] 适合于本发明实践的优选的改变释放基质材料为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、 羟基烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、烷基纤维素如甲基纤 维素和乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纤维素、丁酸醋酸纤维素、醋酸邻苯二 甲酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、邻苯