用于协调微粒性质的干燥方法
【专利说明】用于协调微粒性质的干燥方法
[0001] 发明背景
[0002] 为了生物活性剂有效地起作用，必须将其以既安全又有效的方式递送至受试者。 生物活性剂理想的药代动力学特性是允许在受试者体内达到生物活性剂的治疗浓度、同时 不超过最大可耐受剂量的特性。为了某些药理学应用，生物活性剂的浓度应当长时间保持 治疗水平直至获得期望的治疗结果。
[0003] 不幸地，施用生物活性剂的传统方法通常不提供理想的药代动力学特性，尤其是 对于显示高毒性和/或窄治疗窗的生物活性剂。本领域已知的是影响生物活性剂药代动力 学特性的一种方式是在微粒中囊化生物活性剂。微粒可随时间而降解，由此释放受符合微 粒影响的释放特性的生物活性剂。然而，时常微粒可能还不能保证期望的释放特性，在有些 情况下甚至可导致不期望的释放特性。
[0004] 因而，需要有可基本上提供含在微粒中或微粒上的生物活性剂的适宜的释放特性 的微粒及其制备的方法。这些需要和其它需要由本发明满足。 发明概要
[0005] 本申请中描述了制备对于含有在其中的生物活性剂的释放具有所选的释放特性 的微粒的方法。所公开的方法一方面可允许协调一种或多种微粒性质，依赖于方法参数，诸 如干燥参数。一方面，期望的生物活性剂的释放特性可通过调节或协调本申请中公开的微 粒制备方法参数来影响或提供。
[0006] -方面，制备对于含有在其中的生物活性剂的释放具有所选的释放特性微粒的方 法，包括：a)提供包含具有可释放的生物活性剂的微粒的浆液；b)选择所述生物活性剂的 释放特性；和c)在一组干燥参数下干燥微粒以基本上获得所选的释放特性。
[0007] 在其它方面，一种干燥微粒的方法，包括：a)提供包含具有可释放的生物活性剂 的微粒的浆液；和b)在一组所选择的干燥参数下用搅拌过滤干燥器或搅拌单元过滤干燥 器干燥微粒。
[0008] 还公开了通过所公开的方法制备的微粒。
[0009] 本发明的优点将在随后的说明中的部分阐述，且部分由该说明是显而易见的，或 者可通过下文中描述的实施来学习。下文中描述的优点将通过在所附权利要求书中特别指 出的要素和组合而实现和获得。应当理解前文的概述和以下的详细说明仅仅是示例性的和 解释性的而不是限制性的。
[0010] 附图简述
[0011] 附图1为以2LPM氮气流速干燥的（快速干燥的条件）载荷BSA的微粒的粒度分 布图（批号〇〇387_〇8〇)。
[0012] 附图2为以0. 2LPM氮气流速干燥的（缓慢干燥的条件）载荷BSA的微粒的粒度 分布图（批号00387-075)。
[0013] 附图3为显示在干燥仪器中残留水分随时间变化的载荷BSA的微粒的干燥特性 图。
[0014] 附图4为采用不同的干燥速度制备的载荷BSA的微粒的累积体外释放特性图。
[0015] 发明详述
[0016] 在本发明的化合物、组合物、复合物、物品、设备、方法、或用途公开和描述之前，应 理解的是下文中描述的方面不限于特定的化合物、组合物、复合物、物品、设备、方法、或用 途，因而当然可以变化。也应当理解本申请中使用的术语仅仅是为了描述特定的方面而不 意在限制。
[0017] 在本申请说明书中和在随后的权利要求书中，将涉及许多术语，其被定义为具有 下述含义：
[0018] 在本申请通篇说明书中，除非上下文另有规定，单词"包含（comprise) "、或变体诸 如"comprises"或"comprising"要理解为指包含所述的整数或步骤或者整数或步骤的集 合，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的集合。
[0019] 必须指出，除非上下文另有清楚地规定，本说明书和所附权利要求书中所用的单 数形式"一种"和"该"包括复数形式的所特指对象。因此，例如，"一种生物活性剂"包括两 种或两种以上所述生物活性剂及类似物的混合物。
[0020] "任选的"或"任选地"指随后描述的事件或情形可能或不可能存在，该描述包括该 事件或情形存在的情况和其不存在的情况。
[0021] 范围在本申请中可以自"约"一个特定的值、和/或至"约"另一个特定的值的形式 表达。当表达这样的范围时，另一方面包括自一个特定的值和/或至另一个特定的值。类 似地，当通过利用前缀"约"、以近似值表示值时，应当理解该特定值构成另一方面。应进一 步理解的是各范围的端点明显既与另一个端点有关、又与另一个端点无关。
[0022] 除非有明确的相反陈述，组分的重量百分比，基于包含该组分的制剂或组合物的 总重。
[0023] 术语"生物相容性的"指对受试者基本上无毒的物质。
[0024] "可生物降解的"在本申请中通常指将腐蚀为可溶的种类的物质或在生理条件下 将降解为本身对受试者无毒（生物相容性的）和能被受试者代谢、消除、或排泄的较小的单 位或化学物种。
[0025] 术语"微粒"在本文中使用通常指尺寸为约IOnm至2000微米（2毫米）的各种结 构，包括微囊、微球、纳米粒、纳米囊、纳米球、以及通常小于约2000微米（2毫米）的颗粒。 一方面，将生物活性剂在微粒中囊化。
[0026] "生物活性剂"指具有生物学活性的试剂。生物剂可用于治疗、诊断、治愈、缓和、防 止（即预防）、改善、调节疾病、紊乱、感染等，或对疾病、紊乱、感染等具有其它有利的作用。 "可释放的生物活性剂"是可从所公开的微粒中释放的生物活性剂。生物活性剂还包括那些 影响受试者结构或功能的物质，或在置入预定的生理环境中之后变为有生物活性或生物活 性更强的前药。
[0027] 本申请公开了可使用、可结合使用，可用于制备的化合物、组合物和组分，或公开 了所公开的方法和组合物的产品。本申请中公开了这些物质和其它物质，可以理解当这些 物质的组合、亚组、相互作用、组等被公开时，尽管这些化合物的各种单个和集合的组合和 排列的具体提及可能没有明确地公开，但各自在本申请中被明确地考虑和描述。例如，如 果许多不同的聚合物和试剂被公开和讨论，则聚合物和试剂的各种组合和排列被明确地考 虑，除非有明确相反的指示。因此，如果一类分子A、B、和C被公开以及一类分子D、E、和F 和组合分子的实例A-D被公开，则即使各自没有单独列举，各自也被单独和总体考虑。因 此，在该实例中，各种组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F被明确地考虑，且应当认 为由A、B和C ;D、E和F ;和实例组合A-D公开。同样，这些的任意亚组或组合也被明确地考 虑和公开。因此，例如，亚组A-E、B-F和C-E被明确地考虑，且应当认为由A、B和C ;D、E和 F ;和实例组合A-D公开。此概念适用于本申请公开的所有方面，包括但不限于制备和使用 所公开的组合物的方法中的步骤。因此，如果有各种可实施的附加步骤，则可以理解这些附 加步骤的各步骤可以任意具体的实施方式或所公开方法的实施方式的组合来实施，且各种 所述组合被明确地考虑并应当认为被公开。
[0028] 如上所述，当传统的制剂对于使用不是期望的时提供在生物活性剂递送过程中的 控制可能是期望的。例如，在许多其它递送方式中，一些治疗可能期望生物活性剂的缓慢释 放、生物活性剂的速释、将生物活性剂递送至受试者的特定组织或流体或递送两种或多种 试剂。
[0029] -方面，如本申请中描述的，提供加工在其中含有生物活性剂的微粒的方法，其中 微粒影响生物活性剂的释放特性。通常，释放特性可能是任意期望的释放特性，依赖于使用 生物活性剂的治疗。在其它方面，释放特性为受控释放、延长释放、改进释放、持续释放、脉 冲释放、延迟释放、或程序化释放，包括周期释放。
[0030] 一方面，对生物活性剂的释放特性进行选择。释放特性的选择可在任何时间发生。 在多方面，释放特性的选择可在制备包含生物活性剂的微粒之前、在制备时、在制备过程 中、或在制备之后进行。一方面，在制备微粒之前可选择释放特性，并对微粒组分进行选择 以影响所选择的释放特性。在其它方面，在制备微粒之后可对释放特性进行选择，并可对最 终的微粒加工参数进行选择和/或进行调节以提供所选择的释放特性。
[0031] 还有在其它方面，可对释放特性进行选择，并可对微粒制备参数反复地调节以接 近或获得所选择的释放特性。释放特性可获得或基本上获得。为此目的，可制备提供接近 所选择的释放特性、但可能不一定获得所选择的特性的释放特性的微粒。在其它方面，可获 得所选择的释放特性。
[0032] 微粒可通过本领域已知的任何乳化法来制备。首先，将