，其中微粒包含聚（丙交酯-乙交酯）共聚物。
[0071] 还公开了任何前述的方法，其中微粒采用搅拌单元过滤干燥器干燥。
[0072] 还公开了任何前述的方法，其中微粒在氮气下以范围在0. 2至2升/分钟的氮气 流速干燥。
[0073] 通过任何前述的方法制备的微粒。 实施例
[0074] 给出以下实施例是为了给本领域普通技术人员提供如何制备和评价本申请要求 保护的化合物、组合物、产品、设备和/或方法的完整公开和说明，旨在纯粹示例本发明，而 不是意在限定发明人对其发明考虑的范围。已经尽了努力以确保在数目（例如量、温度等） 方面的准确性，但还应当说明一下会存在一些错误和偏差。除非另有所指，份数为重量份 数，温度以°C为单位或为在室温下，压力为在大气压下或接近大气压。
[0075] 实施例1微球的制备/干燥
[0076] 将牛血清白蛋白、BSA (馈分 V，Sigma Chemical Co.，St. Louis，MO)以基于聚 合物和BSA合并重量10%的水平加入到20% 5050PLG 4. 5E聚合物（得自SurModics Pharmaceuticals，Birmingham，AL 的 Lakeshore Biomaterials 品牌聚合物）在乙酸乙醋 中的溶液中。用IKA Ultraturrax将BSA在13, 500rpm下悬浮于聚合物溶液中30秒。然 后将药物/聚合物悬浮液（15ml)以15mL/min的速度乳化到含有2wt%聚（乙烯醇）（PVA) 的水溶液中，通过Silverson L4RT-A勾化器在860rpm下以150mL/min的速度补料。然后 将所得ο/w乳液萃取到去离子水中，以1450mL/min的速度补料并再搅拌60分钟以提取有 机溶剂和形成聚合物微粒。将所得微球悬浮液通过150和25微米试验筛（Retsch GmbH) 以分离出尺寸在25-250微米之间的微粒部分。将在25微米筛上收集的产品用去离子水（1 升）洗涤，然后转入干燥设备中。
[0077] 干燥设备是改进的 MILLIP0RE 搅拌单元（MILLIPORE Stirred Cell8200, Fisher Scientific)，其中25 μ m筛网材料（Retsch GmbH)用作底部滤膜。然后将此干燥设备与氮 源连接。启动氮气流以从系统中除去过量的水在单元的底部形成固体微球饼。然后利用调 节器通过该单元控制氮气流。对干燥条件进行选择以允许基于通过干燥设备的氮气流速的 快速或缓慢的干燥条件。快速的干燥条件采用2LPM的氮气流速，而缓慢的干燥条件采用 0.2LPM的流速。在整个干燥过程中取等份的微球并将微球饼在每个时间点搅拌以促进整个 样品干燥。一旦产物干了，将其收集并保留用于进一步的分析。
[0078] 粒度分析
[0079] 粒度分析采用Beckman Coulter LS13, 320粒度分析器通过激光衍射进行。基于体 积-平均的统计学fraunhoffer模型用于计算粒度分布。粒度在松散微粒产物上进行，其 中产物就取自在试验筛上收集之前。所报道的粒度结果以微米为单位并包括平均尺寸（平 均值）、和在10%和90%的粒度分布下的粒度（分别为DlO和D90)。
[0080] 残留水分和残留溶剂分析
[0081] 通过 Computrac Vapor Pro 湿度分析器（Arizona Instruments)针对残留含水量 对在干燥的整个过程中抽取的样品进行分析。针对乙酸乙酯的残留溶剂分析通过气相色谱 (GC)进行。
[0082] BSA 含量
[0083] 通过准确称量IOmg的微球到试管内和加入3mL的乙酸乙酯对最终产物分析BSA 含量。将此混合物涡旋30秒，然后在3500rpm下离心15分钟。除去上清液，加入3mL的乙酸 乙酯，将混合物涡旋30秒，并在3500rpm下离心15分钟。将此程序重复最后一次，总共三次 乙酸乙酯洗涤。在最后的洗涤和上清液除去之后，将剩余的BSA沉淀在氮气流下干燥以除 去过量的乙酸乙醋。下一次，将3mL的磷酸盐缓冲盐水（PBS，IX) (Fisher Scientific)加入 到干燥了的BSA物料中并将混合物涡旋30秒以完全溶解BSA。然后将此混合物在3500rpm 下离心15分钟以除去任何残留的聚合物沉淀。然后收集含有水溶性BSA的上清液并通过 HPLC分析BSA含量。
[0084] 体外释放
[0085] 体外研宄通过准确称量30mg的载有BSA的微球到试管中、加入3mL的IX PBSjP 将样品置入37°C固定的培养箱中而进行。在每个时间点使用血清分离器从释放缓冲液中过 滤微球，并收集释放缓冲液用于分析。在每个时间点，将全部体积的释放缓冲液除去并用新 鲜的IX PBS完全置换。对每批微球以一式三份评价用于释放研宄。样品通过HPLC分析。
[0086] HPLC 方法
[0087] HPLC分析在Perkin Elmer仪器上采用以下参数进行：Shodex蛋白KW-803柱子， 214nm检测波长，lmL/min流动相流速，10 μ L样品注射体积，和每种样品20分钟运行时间。 将样品盘和柱子保持在室温下。流动相为预混合的I : I IOOmM磷酸钠：IOOmM硫酸钠， pH 7〇
[0088] 结果
[0089] 对以下样品的性质进行评价：
[0090] 表L样品
[0091]
【主权项】
1. 一种制备对于含在其中的生物活性剂的释放具有所选的释放特性的微粒的方法，该 方法包含： a) 提供包含具有可释放的生物活性剂的微粒的浆液； b) 选择所述生物活性剂的释放特性；和 c) 在一组干燥参数下干燥微粒以基本上获得所选的释放特性。
2. 权利要求1的方法，其中用搅拌的过滤干燥器干燥所述微粒。
3. 任意前述权利要求的方法，其中用Nutsche过滤干燥器干燥所述微粒。
4. 任意前述权利要求的方法，其中所述浆液包含水。
5. 任意前述权利要求的方法，其中所述浆液包含至少一种有机物。
6. 任意前述权利要求的方法，其中所述浆液包含乙酸乙酯。
7. 任意前述权利要求的方法，其中所述微粒包含聚（丙交酯）、聚（乙交酯）、聚（己内 酯）、或它们的组合。
8. 任意前述权利要求的方法，其中所述微粒包含聚（丙交酯-乙交酯）共聚物。
9. 任意前述权利要求的方法，其中用搅拌单元过滤干燥器干燥所述微粒。
10. 权利要求9的方法，其中在氮气下以范围在0. 2至2升/分钟的氮流速干燥所述微 粒。
11. 通过任意前述权利要求的方法制备的微粒。
12. -种干燥微粒的方法，包括： a) 提供包含具有可释放的生物活性剂的微粒的浆液；和 b) 在一组所选择的干燥参数下用搅拌的过滤干燥器干燥所述微粒。
13. 权利要求12方法，其中用Nutsche过滤干燥器干燥所述微粒。
14. 权利要求12或13方法，其中浆液包含水。
15. 权利要求12-14任一项的方法，其中所述浆液包含至少一种有机物。
16. 权利要求12-15任一项的方法，其中所述浆液包含乙酸乙酯。
17. 权利要求12-16任一项的方法，其中所述微粒包含聚（丙交酯）、聚（乙交酯）、聚 (己内酯）、或它们的组合。
18. 权利要求12-17任一项的方法，其中所述微粒包含聚（丙交酯-乙交酯）共聚物。
19. 权利要求12-18任一项的方法，其中用搅拌单元过滤干燥器干燥所述微粒。
20. 权利要求12-19任一项的方法，其中在0. 2至2升/分钟的气体流速下干燥所述微 粒。
21. 通过权利要求12-20任一项的方法制备的微粒。
【专利摘要】本申请中描述用于协调微粒的一种或多种性质的干燥方法。一方面，其中包含生物活性剂的微粒的释放特性可受该公开的干燥方法的影响。
【IPC分类】A61K38-38, A61K9-16, B01J13-04
【公开号】CN104869981
【申请号】CN201280077831
【发明人】J·L·阿特金森, B·K·查姆博斯, M·E·哈德森
【申请人】赢创有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2012年11月9日
【公告号】CA2890833A1, EP2916825A1, WO2014074114A1