专利名称：具有氨基烷基脒的四环素化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有氨基烷基脒的四环素化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是抗感染药物中的应用。
背景技术：
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。
第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及地美环素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。
20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示
替加环素 因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。
发明内容
本发明的技术方案如下 本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体
其中，R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分别独立的为氢或前体药物部分； R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、磺酰基C1-6烷基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基或氨基甲酰基C1-6烷基； R7为氢、卤素、羟基、酰胺基或NR7aR7b； R4a、R4b、R7a和R7b分别独立的为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基、Ar-C1-6烷基或Het1-C1-6烷基，其中Ar代表芳基，Het1代表杂环基； R9a、R9b分别独立的为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C1-6烷基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C2-6烯基胺基甲酰基、-Ar、Ar-C1-6烷基、Ar-酰基、Ar-酰氧基、Ar-磺酰基、Ar-C1-6烷基酰基、Ar-C1-6烷基胺基酰基、-Het1、Het1-C1-6烷基、桥环基或前体药物部分，或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成Het2，其中，Ar代表芳基，Het1和Het2分别代表杂环基， 所述的Ar、Het1、Het2、桥环基可以进一步被1～3个取代基取代，取代基分别独立的选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、磺酸基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基羰基、磺酰胺基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基或氨基甲酰基C1-6烷基； n为1-3的整数。
优选的化合物为 其中，R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分别独立的为氢； R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢、羟基或C1-4烷基； R7为NR7aR7b； R4a、R4b、R7a和R7b分别独立的为氢或C1-4烷基； R9a、R9b分别独立的为氢、C1-6烷基、氟代C1-4烷基、氯代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基C1-4烷基、氯代C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C1-4烷基、磺酰胺基C1-4烷基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基、C2-6烯基胺基甲酰基、苯基、苯基C1-4烷基、苯基酰基、苯基C1-4烷基胺基酰基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金刚烷基，或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成Het2，其中，Het1、Het2分别代表4～6元饱和或者不饱和的杂单环基， 所述的苯基、Het1、Het2可以进一步被1～3个取代基取代，取代基分别独立的选自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、磺酸基、C1-4烷氧基羰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基或氨基甲酰基； n为1-3的整数。
优选的化合物为 其中，R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢； R4a、R4b分别独立的为甲基； R7为N(CH3)2； R9a为氢或C1-6烷基； R9b为氢、C1-6烷基、氟代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、苯基C1-4烷基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金刚烷基，或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成-Het2，其中Het1代表5～6元饱和或者不饱和的杂单环基，Het2代表4～6元饱和的杂单环基， 所述的苯基、Het1、Het2可以进一步被1个取代基取代，取代基选自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或氨基磺酰基； n为1或2。
优选的化合物为 其中，R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢； R4a、R4b分别独立的为甲基； R7为N(CH3)2； R9a为氢或C1-6烷基； R9b为氢、C1-6烷基、苯基、苯基C1-4烷基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金刚烷基，其中，Het1代表5～6元不饱和的杂单环基，所述的苯基、Het1可以进一步被1个取代基取代，取代基选自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羧基甲基或氨基甲基； 或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成Het2，其中Het2代表4～6元饱和的杂单环基，所述的Het2可以进一步被1个取代基取代，取代基选自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羧基甲基或氨基甲基； n为1。
优选的化合物为 R9a为氢或C1-6烷基； R9b为氢、C1-6烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶甲基、苯基或金刚烷基，所述的苯基可以进一步被取代，取代基选自甲基、三氟甲基或三氟甲氧基； 或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁嗪、4-甲基哌嗪或吗啉； n为1。
优选的化合物为 R9a为氢或C1-6烷基； R9b为异丙基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶甲基、苯基或金刚烷基，所述的苯基可以进一步被取代，取代基选自三氟甲基或三氟甲氧基； 或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁嗪或4-甲基哌嗪； n为1。
本发明的部分化合物如表1所示
表1 本发明的部分化合物
术语“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链或环状的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。术语“C1-4烷基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。
术语“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如术语“C1-6烷基”的具体实例以氧原子与其他结构相连接的具体实例。
术语“C1-6烷硫基”是指烷基部分上的碳原子被硫原子替换的基团，所述的实例是指术语“C1-6烷基”的具体实例中的碳原子被硫原子替换形成的基团。
术语“C2-6烯基”是指长度与上述烷基类似，但至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团，包括直链链烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、支链链烯基、环烯基(如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基)。还包括烯主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链烯基。术语“C2-4烯基”指上述实例中的含有2～4个碳原子的具体实例。
术语“C2-6炔基”是指长度与上述烷基类似，但至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。包括直链链炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、支链链炔基。还包括炔主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链炔基。术语“C2-4炔基”指上述实例中的含有2～4个碳原子的具体实例。
术语“芳基”是指单环或者稠合的芳香基团，如苯基、萘基、菲基等。
术语“杂单环基”是指至少含有1个杂原子的3～8元环状基团，包括(1)环中含有1-4个氮原子的3～8元饱和或不饱和的杂单环，如氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子的3～8元饱和或不饱和的杂单环，如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等；(3)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子的3～8元饱和或不饱和的杂单环，如氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。术语“4～6元饱和或者不饱和的杂单环基”、“饱和或者不饱和的5～6元杂单环基”指上述实例中的含有4～6个、5～6个碳原子的具体实例。
术语“杂原子”包括碳或氢以外的任何元素原子，优选氮、氧、硫、磷。
术语“桥环基”是指环间连接不是通过相邻碳原子连接的环，如氮杂二环[3.1.0]己烷、二环[3.2.1]辛烷、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、7H-7-氮杂二环[2.2.1]-2，5-庚二烯、金刚烷等。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。
术语“卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基”中的“卤代”是指C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。术语“卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基C1-4烷基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。
术语“前体药物部分”包括在体内可以代谢为羟基的部分和有利地在体内保持酯化的部分。优选前体药物部分通过酯酶或其它机制在体内代谢为羟基或其它有益基团。药物前体实例及用途为本领域众所周知。前体药物可以在最终分离或提纯化合物时在原位制备，或通过使纯化合物以其游离酸形式或羟基形式分别与合适的酯化剂反应制备。羟基可以通过用羧酸处理转化成酯。药物前体部分的实例包括取代和未取代、直链或支链低级烷基酯部分(如丙酸酯)、低级链烯酯、二低级烷基-氨基低级-烷基酯(如二甲基氨基乙酯)、酰基氨基低级烷基酯(如乙酰氧基甲酯)、酰氧基低级烷基酯(如新戊酰氧甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(如苯甲酯)、取代的(如甲基、卤基或甲氧基取代基)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺乙基羟基酰胺。优选前体药物部分为丙酸酯和酰基酯。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下
反应步骤 步骤1 化合物A的制备 于反应瓶中投入原料1，溶于浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌反应毕后将该混合物滴加至乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入乙醇中，然后加入10％的钯炭适量，于2MPa氢压下室温搅拌后过滤，减压浓缩，剩余物于剧烈搅拌下加入适量乙醚。过滤，干燥，得化合物A。
步骤2 本发明化合物B的制备 在反应瓶中加入10％的HCl-乙醇和原料2，室温搅拌反应，减压蒸除溶剂后再加入乙醇溶解，然后缓慢分批加入化合物A，回流搅拌，反应毕，反应液中加入10％的钯炭，搅拌，过滤，滤液减压浓缩，冰浴下滴加含三乙胺的乙醚，析出固体，过滤并干燥，得化合物B。
以上反应方程式中的R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12和n代表的基团如前文所述，即为通式(I)所述的化合物。
本发明的碱性具有氨基烷基脒的四环素化合物能够与不同无毒无机或有机酸形成各种盐，所述的盐包括药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐等。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱性化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。
本发明的酸性具有氨基烷基脒的四环素化合物能够与不同无毒无机或有机碱形成各种盐，所述的盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、镁和锌)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级烷醇铵)乙基药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明的四环素化合物的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。
本发明的具有氨基烷基脒的四环素化合物结构包含非对称碳原子，因此，除非特别说明，否则由所述不对称性产生的异构体(如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明保护范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。
本发明进一步要求保护胍基取代的四环素衍生物与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分包括甲氧苄啶。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠、经肺或者外用给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。外用给药时，还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂等外用固体、半固体制剂。
上述制剂单次给药量含有通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体0.002～100mg/kg患者体重，优选0.02～50mg/kg患者体重，为治疗和/或预防一种四环素类敏感性疾病所必须的量或足够的量。此剂量可根据如患者的体形和体重、疾病的类型或具体的本发明四环素衍生物等因素而变化。本领域的普通技术人员能够研究前述因素并确定本发明化合物的有效量。通常，在临床中本发明化合物可以按照以前其它四环素类药物临床使用的剂量给予患者，例如可以按照二甲胺四环素临床使用的剂量给予患者，要求的剂量可适当按每天一次给予，或几次分剂量例如2-5次剂量每天以适当间隔给药或以其他适当进度给药。
本发明还涉及具有氨基烷基脒的四环素化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是抗感染药物中的应用。本发明的具有氨基烷基脒的四环素化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对大多数常见的包括革兰阴性或阳性菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌等均显示突出的抗菌活性。所述的“四环素类敏感性疾病”包括给予本发明具有氨基烷基脒的四环素化合物能够治疗、预防或改善的疾病。四环素类敏感性疾病包括感染(包括其它四环素化合物耐药性感染)、癌症、糖尿病和已经发现四环素类化合物对其它有效的其它疾病。所述的四环素类化合物包括许多具有四环素环结构的化合物，四环素类化合物的实例包括金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、山环素、罗利环素、胍甲环素、米诺环素、多西环素、螯霉素，其它含类似四环结构的衍生物和类似物也包括在内。
本发明的具有氨基烷基脒的四环素化合物还可用于制备治疗其它的四环素类敏感性感染的药物，其它的四环素类敏感性感染包括立克次体感染，以及性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热病原体感染等。
本发明的具有氨基烷基脒的四环素化合物副作用小，毒性低，与其它四环素类化合物无交叉耐药性，具有良好的药代动力学性质。
以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的具有氨基烷基脒的四环素化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明的具有氨基烷基脒的四环素化合物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性 供试菌种以下临床分离菌株均在公众机构购买 革兰阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌；革兰阴性菌大肠杆菌、流感嗜血杆菌。
供试品化合物1～20，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例。
替加环素市购；利奈唑烷市购。
实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
实验结果和结论 表2 本发明化合物对临床分离菌的抗菌活性
由表2实验结果可见，本发明化合物对临床以上革兰氏阳性和阴性的代表菌株都有很好的抗菌活性，比替加环素的抗菌活性强或相当。
上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，效果更优，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。
具体实施例方式 以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 [S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐的制备 于反应瓶中投5.3g(0.01mol)[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，溶于70mL的浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入1.3g硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌1h。反应毕，将该混合物滴加至800mL乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入20mL乙醇中，然后加入0.4g10％的钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌1h。过滤，减压浓缩，剩余物于剧烈搅拌下加入200mL乙醚。过滤，干燥，得固体化合物4.5g，收率82.5％。
实施例2 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(叔丁胺基)乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物1)的制备 在反应瓶中加入10％的HCl-乙醇50mL，2-(苄基(叔丁基)胺基)乙腈8.5g(42mmol)，于室温搅拌0.5h，减压蒸除溶剂后再加入100mL乙醇溶解，然后缓慢分批加入[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，回流搅拌5h，反应毕，反应液中加入0.4g 10％的钯炭，于1MPa氢压下、45℃下搅拌2h。过滤，滤液减压浓缩至原体积1/3，冰浴下滴加100mL含6mL三乙胺的乙醚中，析出固体，过滤并干燥，得目标化合物12.3g，收率63.5％。
分子式C29H40N6O7 分子量584.66 质谱(m/e)586(M+1) 元素分析实测值C，59.32％；H，7.15％；N，14.06％ 理论值C，59.57％；H，6.90％；N，14.37％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.15(s，9H)，1.43(t，1H)，1.75(t，1H)，2.12(s，1H)，2.43(d，1H)，2.44(s，6H)，2.56(s，1H)，2.68(d，1H)，2.69(s，2H)，2.75(s，6H)，2.78(t，1H)，2.85(m，1H)，3.15(d，1H)，4.25(s，1H)，5.15(s，1H)，5.86(s，1H)，5.98(s，2H)，6.12(s，1H)，11.16(s，1H)，12.51(s，1H) 实施例3 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(N，N-二甲胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物2)的制备 在反应瓶中加入10％的HCl-乙醇50mL，2-(N，N-二甲胺基)乙腈3.4g(40mmol)，于室温搅拌0.5h，减压蒸除溶剂后再加入100mL乙醇溶解，然后缓慢分批加入[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，回流搅拌5h，反应后，减压浓缩反应液至原体积1/3，冰浴下滴加100mL含6mL三乙胺的乙醚中，析出固体，过滤并干燥，得目标化合物13.4g，收率73.2％。
分子式C27H36N6O7分子量556.61质谱(m/e)558(M+1) 元素分析实测值C，59.12％；H，6.70％；N，14.96％ 理论值C，58.26％；H，6.52％；N，15.10％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.85(t，2H)，2.32(s，6H)，2.36(s，1H)，2.42(s，6H)，2.45(d，1H)，2.46(s，2H)，2.52(t，1H)，2.65(m，1H)，2.66(d，1H)，2.78(s，6H)，3.18(d，1H)，4.27(s，1H)，5.18(s，1H)，5.89(s，1H)，5.92(s，1H)，5.96(s，2H)，11.06(s，1H)，12.55(s，1H) 实施例4 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(N，N-二乙胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物3)的制备 参照实施例3，2-(N，N-二乙胺基)乙腈4.7g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二乙胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标化合物11.9g，收率61.9％。
分子式C29H40N6O7分子量584.66质谱(m/e)586(M+1) 元素分析实测值C，59.48％；H，6.99％；N，14.25％ 理论值C，59.57％；H，6.90％；N，14.37％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.05(t，6H)，1.40(t，1H)，1.75(t，1H)，2.18(s，1H)，2.25(t，1H)，2.39(s，6H)，2.41(d，1H)，2.46(q，4H)，2.58(m，1H)，2.62(s，2H)，2.66(d，1H)，2.78(s，6H)，3.18(d，1H)，4.21(s，1H)，5.13(s，1H)，5.82(s，1H)，5.95(s，2H)，6.10(s，1H)，11.26(s，1H)，12.41(s，1H) 实施例5 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(环丙胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物4)的制备 在反应瓶中加入10％的HCl-乙醇50mL，2-(苄基环丙胺基)乙腈7.2g(42mmol)，于室温搅拌0.5h，减压蒸除溶剂后再加入100mL乙醇溶解，然后缓慢分批加入[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，回流搅拌5h，反应毕，反应液中加入0.4g10％的钯炭，于1MPa氢压下、45℃下搅拌2h。过滤，滤液减压浓缩至原体积1/3，冰浴下滴加100mL含6mL三乙胺的乙醚中，析出固体，过滤并干燥，得目标化合物10.3g，收率54.8％。
分子式C28H36N6O7分子量568.62质谱(m/e)570(M+1) 元素分析实测值C，57.92％；H，6.59％；N，14.54％ 理论值C，59.14％；H，6.38％；N，14.78％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ0.35(q，4H)，1.36(m，1H)，1.47(t，1H)，1.76(t，1H)，2.17(s，1H)，2.26(t，1H)，2.36(s，6H)，2.42(q，1H)，2.46(d，1H)，2.65(d，1H)，2.66(s，2H)，2.77(m，1H)，2.79(s，6H)，3.15(d，1H)，4.18(s，1H)，5.18(s，1H)，5.78(s，1H)，5.92(s，2H)，6.09(s，1H)，11.21(s，1H)，12.40(s，1H) 实施例6 2-(苄基环丁基氨基)乙腈的制备 向反应瓶中加入环丁胺36.0g(500mmol)，乙氰900mL和二异丙基乙胺170mL。搅拌混合物30min后，将450mL的溴乙腈缓慢加入混合液，室温下搅拌混合液10h，反应完成后，用旋转蒸发仪浓缩反应液的到白色固体。向固体产物中加入500mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，分离出有机相，盐水洗涤，收集所有水相再用二氯甲烷萃取三次，每次用量300mL。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸馏，得到浅黄色油状液体。向该液体中加入35mL的NMP和60mmol的溴代甲苯，加热到60℃，搅拌30min，得到的溶液用水洗，再用150mL的乙醚萃取3遍，有机相用水洗5遍，无水硫酸镁干燥后，冷却，结晶，得到产物9.1g，收率76.2％。
实施例7 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(环丁胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物5)的制备 参照实施例5，投入2-(苄基环丁胺基)乙腈7.8g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标化合物11.3g，收率58.9％。
分子式C29H38N6O7分子量582.65质谱(m/e)584(M+1) 元素分析实测值C，59.63％；H，6.70％；N，14.28％ 理论值C，59.78％；H，6.57％；N，14.42％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.42(t，1H)，1.76(t，1H)，1.95(m，2H)，2.08(q，4H)，2.28(s，1H)，2.32(t，1H)，2.39(s，6H)，2.43(q，1H)，2.44(d，1H)，2.48(m，1H)，2.65(d，1H)，2.72(s，2H)，2.81(s，6H)，3.08(m，1H)，3.18(d，1H)，4.16(s，1H)，5.15(s，1H)，5.73(s，1H)，5.92(s，1H)，5.98(s，2H)，11.24(s，1H)，12.36(s，1H) 实施例8 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(环戊胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物6)的制备 参照实施例5，2-(苄基环戊胺基)乙腈8.4g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标化合物13.7g，收率66.7％。
分子式C30H40N6O7分子量596.67质谱(m/e)598(M+1) 元素分析实测值C，60.22％；H，6.89％；N，13.96％ 理论值C，60.39％；H，6.76％；N，14.08％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.42(t，1H)，1.51(m，4H)，1.60(m，4H)，1.72(t，1H)，2.27(s，1H)，2.30(t，1H)，2.38(s，6H)，2.41(q，1H)，2.42(d，1H)，2.45(m，1H)，2.62(m，1H)，2.66(d，1H)，2.75(s，2H)，2.80(s，6H)，3.16(d，1H)，4.14(s，1H)，5.13(s，1H)，5.53(s，1H)，5.89(s，1H)，5.96(s，2H)，11.21(s，1H)，12.38(s，1H) 实施例9 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(环己胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物7)的制备 参照实施例5，投入2-(苄基环己胺基)乙腈9.0g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标化合物15.3g，收率75.8％。
分子式C31H42N6O7分子量610.70质谱(m/e)612(M+1) 元素分析实测值C，60.82％；H，7.11％；N，13.58％ 理论值C，60.97％；H，6.93％；N，13.76％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.42(m，2H)，1.44(t，1H)，1.46(m，4H)，1.51(m，4H)，1.76(t，1H)，2.25(s，1H)，2.31(s，1H)，2.33(t，1H)，2.36(s，6H)，2.43(m，1H)，2.45(d，1H)，2.56(m，1H)，2.61(s，2H)，2.71(d，1H)，2.80(s，6H)，3.18(d，1H)，4.14(s，1H)，5.12(s，1H)，5.53(s，1H)，5.97(s，2H)，6.08(s，1H)，11.23(s，1H)，12.35(s，1H) 实施例10 2-(苄基(呋喃-2-基)胺基)乙腈的制备 制备方法参照实施例6，投入2-氨基呋喃42.0g(500mmol)，溴乙腈450mL，溴代甲苯60mmol，得到产物12.7g，收率68.9％。
实施例11 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(呋喃-2-胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物8)的制备 参照实施例5，投入2-(苄基(呋喃-2-基)胺基)乙腈8.3g(42mmol)和4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标化合物16.3g，收率82.9％。
分子式C29H34N6O8分子量594.62质谱(m/e)596(M+1) 元素分析实测值C，58.45％；H，5.89％；N，14.01％ 理论值C，58.58％；H，5.76％；N，14.13％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.41(t，1H)，1.72(t，1H)，2.28(s，1H)，2.31(s，6H)，2.32(t，1H)，2.41(m，1H)，2.43(d，1H)，2.66(d，1H)，2.81(s，6H)，3.15(d，1H)，3.18(s，2H)，4.14(s，1H)，4.31(s，1H)，5.12(s，1H)，5.52(s，1H)，5.96(s，1H)，6.03(s，2H)，6.31(d，1H)，6.39(t，1H)，7.43(d，1H)，11.21(s，1H)，12.41(s，1H) 实施例12 2-(苄基(噻吩2-基)胺基)乙腈的制备 制备方法参照实施例6，投入2-氨基噻吩49.5g(500mmol)，溴乙腈450mL，溴代甲苯60mmol，得到产物10.4g，收率76.3％。
实施例13 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(噻吩-2-胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物9)的制备 参照实施例5，投入2-(苄基(噻吩-2-基)胺基)乙腈9.0g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标化合物13.6g，收率67.4％。
分子式C29H34N6O7S 分子量610.68质谱(m/e)613(M+1) 元素分析实测值C，56.88％；H，5.40％；N，13.60％；S，5.44％ 理论值C，57.04％；H，5.61％；N，13.76％；S，5.25％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.78(t，1H)，1.46(t，1H)，2.24(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(s，6H)，2.38(m，1H)，2.42(d，1H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.14(d，1H)，3.15(s，2H)，4.15(s，1H)，4.30(s，1H)，5.11(s，1H)，5.42(s，1H)，6.03(d，1H)，6.05(s，2H)，6.09(s，1H)，6.34(d，1H)，6.49(t，1H)，11.18(s，1H)，12.48(s，1H) 实施例14 2-(苄基(噻唑-2-基)胺基)乙腈的制备 制备方法参照实施例6，投入2-氨基噻唑50.0g(500mmol)，溴乙腈450mL，溴代甲苯60mmol，得到产物9.2g，收率67.3％。
实施例15 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(噻唑-2-胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物10)的制备 参照实施例5，投入2-(苄基(噻唑-2-基)胺基)乙腈9.0g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标化合物11.9g，收率58.8％。
分子式C28H33N7O7S 分子量611.67质谱(m/e)613(M+1) 元素分析实测值C，54.75％；H，5.68％；N，15.91％；S，5.01％ 理论值C，54.98％；H，5.44％；N，16.03％；S，5.24％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.40(t，1H)，1.72(t，1H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.38(m，1H)，2.41(s，6H)，2.42(d，1H)，2.67(d，1H)，2.81(s，6H)，3.11(d，1H)，3.14(s，2H)，4.16(s，1H)，4.29(s，1H)，5.10(s，1H)，5.42(s，1H)，6.05(s，1H)，6.07(s，2H)，6.53(d，1H)，7.51(d，1H)，11.15(s，1H)，12.46(s，1H) 实施例16 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-三氟甲基)苯胺基-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物11)的制备 参照实施例5，投入2-(苄基-(4-三氟甲基苯基)-胺基)乙腈12.2g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标化合物17.5g，收率79.0％。
分子式C32H35F3N6O7分子量672.65质谱(m/e)674(M+1) 元素分析实测值C，56.86％；H，5.51％；F，8.72％；N，12.21％； 理论值C，57.14％；H，5.24％；F，8.47％；N，12.49％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.45(t，1H)，1.76(t，1H)，2.28(s，1H)，2.35(t，1H)，2.36(m，1H)，2.39(s，6H)，2.42(d，1H)，2.67(d，1H)，2.87(s，6H)，3.15(d，1H)，3.17(s，2H)，4.12(s，1H)，4.25(s，1H)，5.13(s，1H)，5.40(s，1H)，6.07(s，2H)，6.11(s，1H)，6.39(d，2H)，7.25(d，2H)，11.19(s，1H)，12.48(s，1H) 实施例17 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-三氟甲氧基)苯胺基-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物12)的制备 制备方法参照实施例5，投2-(苄基-(4-三氟甲氧基)苯胺基)乙腈12.7g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得固体15.0g，收率66.2％。
分子式C32H35F3N6O8分子量688.65质谱(m/e)690(M+1) 元素分析实测值C，55.62％；H，5.31％；N，11.96％；F，8.01％ 理论值C，55.81％；H，5.12％；N，12.20％；F，8.28％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.45(t，1H)，1.76(t，1H)，2.24(s，1H)，2.35(m，1H)，2.36(t，1H)，2.39(s，6H)，2.40(d，1H)，2.64(d，1H)，2.83(s，6H)，3.16(d，1H)，3.18(s，2H)，4.15(s，1H)，4.26(s，1H)，5.14(s，1H)，5.41(s，1H)，5.98(s，1H)，6.05(s，2H)，6.36(d，2H)，6.53(d，2H)，11.19(s，1H)，12.47(s，1H) 实施例18 2-(苄基(吡啶-3-基)胺基)乙腈的制备 制备方法参照实施例6，投入3-氨基吡啶47.2g(500mmol)，溴乙腈450mL，溴代甲苯60mmol，得到产物9.9g，收率74.3％。
实施例19 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(3-吡啶胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物13)的制备 制备方法参照实施例5，投入2-(苄基(吡啶-3-基)胺基)乙腈9.4g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标化合物11.8g，收率59.2％。
分子式C30H35N7O7分子量605.64质谱(m/e)607(M+1) 元素分析实测值C，59.25％；H，6.04％；N，15.92％； 理论值C，59.49％；H，5.82％；N，16.19％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.76(t，1H)，2.26(s，1H)，2.36(m，1H)，2.38(s，6H)，2.39(t，1H)，2.42(d，1H)，2.66(d，1H)，2.82(s，6H)，3.14(s，2H)，3.17(d，1H)，4.13(s，1H)，4.25(s，1H)，5.11(s，1H)，5.45(s，1H)，6.06(s，2H)，6.10(s，1H)，7.24(d，1H)，7.43(t，1H)，8.25(d，1H)，8.56(d，1H)，11.18(s，1H)，12.45(s，1H) 实施例20 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(吡啶-3-甲胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物14)的制备 制备方法参照实施例5，投入2-[苄基(吡啶-3-甲胺基)]乙腈10.0g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标产物15.5g，收率70.6％。
分子式C31H37N7O7分子量619.67质谱(m/e)621(M+1) 元素分析实测值C，59.85％；H，6.24％；N，15.61％； 理论值C，60.09％；H，6.02％；N，15.82％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.44(t，1H)，1.76(t，1H)，2.14(s，1H)，2.27(s，1H)，2.34(m，1H)，2.35(s，6H)，2.38(t，1H)，2.40(d，1H)，2.63(s，2H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.16(d，1H)，3.85(s，2H)，4.14(s，1H)，5.15(s，1H)，5.42(s，1H)，6.09(s，2H)，6.13(s，1H)，7.43(t，1H)，7.85(d，1H)，8.55(d，1H)，8.76(s，1H)，11.14(s，1H)，12.38(s，1H) 实施例21 2-(氮杂环丁烷-1-基)乙腈的制备 向反应瓶中加入氮杂环丁烷2.8g(50mmol)，乙氰80mL和二异丙基乙胺20mL。搅拌混合物10min后，将60mmol的溴乙腈缓慢加入混合液，室温下搅拌混合液12h，反应完成后，用旋转蒸发仪浓缩反应液的到固体。向固体产物中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，分离出有机相，盐水洗涤，收集所有水相再用二氯甲烷萃取三次，每次用量50mL。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸馏，得到浅黄色或黄色油状液体。分离提纯，得到目标化合物4.5g，收率78.3％。
实施例22 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物16)的制备 在反应瓶中加入10％的HCl-乙醇50mL，2-(氮杂环丁烷-1-基)乙腈4.0g(42mmol)，于室温搅拌0.5h，减压蒸除溶剂后再加入100mL乙醇溶解，然后缓慢分批加入[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，回流搅拌5h。反应毕，减压浓缩反应液至原体积1/3，冰浴下滴加100mL含6mL三乙胺的乙醚中，析出固体，过滤并干燥，得目标化合物11.4g，收率60.8％。
分子式C28H36N6O7分子量568.62质谱(m/e)570(M+1) 元素分析实测值C，58.88％；H，6.59％；N，14.52％； 理论值C，59.14％；H，6.38％；N，14.78％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.45(t，1H)，1.76(t，1H)，2.11(s，2H)，2.24(s，1H)，2.25(m，2H)，2.35(t，1H)，2.37(m，1H)，2.42(d，1H)，2.43(s，6H)，2.67(d，1H)，2.87(s，6H)，3.14(d，1H)，3.31(t，2H)，3.32(t，2H)，4.16(s，1H)，5.17(s，1H)，5.41(s，1H)，6.08(s，2H)，6.16(s，1H)，11.18(s，1H)，12.46(s，1H) 实施例23 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(四氢吡咯-1-基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物17)的制备 参照实施例22，投入2-(吡咯烷-1-基)乙腈4.6g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标产物14.4g，收率75.1％。
分子式C29H38N6O7分子量582.65质谱(m/e)584(M+1) 元素分析实测值C，59.54％；H，6.78％；N，14.21％； 理论值C，59.78％；H，6.57％；N，14.42％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.57(m，4H)，1.78(t，1H)，2.26(s，1H)，2.28(t，4H)，2.30(s，6H)，2.32(m，1H)，2.37(t，1H)，2.42(s，2H)，2.43(d，1H)，2.65(d，1H)，2.86(s，6H)，3.15(d，1H)，4.15(s，1H)，5.18(s，1H)，5.43(s，1H)，5.95(s，1H)，6.05(s，2H)，11.15(s，1H)，12.39(s，1H) 实施例24 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(哌啶-1-基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物18)的制备 参照实施例22，投入2-(哌啶-1-基)乙腈5.2g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标产物12.6g，收率64.3％。
分子式C30H40N6O7分子量596.67质谱(m/e)598(M+1) 元素分析实测值C，60.12％；H，6.99％；N，13.85％； 理论值C，60.39％；H，6.76％；N，14.08％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.45(t，1H)，1.52(m，2H)，1.57(m，4H)，1.76(t，1H)，2.26(t，4H)，2.29(s，1H)，2.35(s，6H)，2.38(t，1H)，2.41(d，1H)，2.43(m，1H)，2.45(s，2H)，2.67(d，1H)，2.83(s，6H)，3.14(d，1H)，4.12(s，1H)，5.16(s，1H)，5.41(s，1H)，6.07(s，2H)，6.12(s，1H)，11.19(s，1H)，12.47(s，1H) 实施例25 2-(3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪-1-基)乙腈的制备 制备方式参照实施例21，投入3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪4.3g(50mmol)和溴乙腈60mmol，反应得到目标化合物5.3g，收率69.7％。
实施例26 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪-2-基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代2-并四苯甲酰胺(化合物19)的制备 参照实施例22，投入2-(3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪-2-基)乙腈5.3g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标产物15.3g，收率77.5％。
分子式C29H38N6O8分子量598.65质谱(m/e)600(M+1) 元素分析实测值C，57.95％；H，6.68％；N，13.81％； 理论值C，58.18％；H，6.40％；N，14.04％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.42(t，1H)，1.46(m，2H)，1.57(m，2H)，1.75(t，1H)，2.26(s，1H)，2.31(s，6H)，2.33(m，1H)，2.36(t，1H)，2.42(d，1H)，2.45(s，2H)，2.52(t，2H)，2.66(d，1H)，2.82(s，6H)，3.15(d，1H)，3.51(t，2H)，4.11(s，1H)，5.13(s，1H)，5.42(s，1H)，6.09(s，2H)，6.15(s，1H)，11.17(s，1H)，12.51(s，1H) 实施例27 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物20)的制备 参照实施例22，投入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈5.8g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标化合物11.1g，收率55.2％。
分子式C30H41N7O7分子量611.69质谱(m/e)613(M+1) 元素分析实测值C，58.68％；H，6.98％；N，15.83％； 理论值C，58.91％；H，6.76％；N，16.03％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.41(t，1H)，1.73(t，1H)，2.21(s，3H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.34(m，1H)，2.35(s，6H)，2.41(d，1H)，2.43(t，4H)，2.45(s，2H)，2.52(t，4H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.17(d，1H)，4.11(s，1H)，5.14(s，1H)，5.41(s，1H)，6.07(s，2H)，6.11(s，1H)，11.15(s，1H)，12.46(s，1H) 实施例28 [S-(4α，12aα)]-9-[2-[(金刚烷-1-基)胺基]乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物15)的制备 制备方法参照实施例5，投入2-[苄基(金刚烷-1-基)胺基]乙腈11.8g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐18g(33mmol)，得目标化合物14.7g，收率67.2％。
分子式C35H46N6O7分子量662.78质谱(m/e)664(M+1) 元素分析实测值C，63.21％；H，7.24％；N，12.43％； 理论值C，63.43％；H，7.00％；N，12.68％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.41(m，1H)，1.42(t，2H)，1.43(m，1H)，1.44(t，1H)，1.45(d，2H)，1.47(m，2H)，1.48(d，2H)，1.50(d，2H)，1.51(t，2H)，1.55(m，1H)，1.76(t，1H)，2.27(s，1H)，2.33(t，1H)，2.36(m，1H)，2.40(d，1H)，2.41(s，6H)，2.45(s，1H)，2.62(s，2H)，2.65(d，1H)，2.81(s，6H)，3.15(d，1H)，4.13(s，1H)，5.16(s，1H)，5.43(s，1H)，6.09(s，2H)，6.12(s，1H)，11.17(s，1H)，12.42(s，1H) 参考上述制备方法，还制备了如下化合物
表3 本发明部分化合物
实施例29 本发明化合物冻干粉针的制备 1、处方 处方1 化合物1 50g 甘露醇300g 注射用水 适量 共制备1000支 处方2 化合物10 100g 右旋糖酐 500g 注射用水 适量 共制备1000支 2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将甘露醇加约80％的注射用水搅拌溶解(右旋糖酐煮沸溶解放冷)，再加入原料搅拌溶解，调节适宜pH值，补加注射用水至全量，加入配液量0.05％针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻干、压塞轧盖。冻干步骤为-40℃预冻5小时，以平均每小时1.8℃进行升温，升温至2℃进行低温真空干燥，快速升温到32℃高温真空干燥，真空度控制在0.1mm汞柱以下。
实施例30 本发明化合物无菌粉针的制备 1、处方 处方1 化合物2 10g 精氨酸 990g 共制备 1000支 处方2 化合物8 100g 共制备 1000支 2、制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料和辅料，粉碎混匀，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例31 本发明化合物片剂的制备 1、处方 处方1 化合物5 25g 淀粉 50g 羟丙基纤维素 40g 微晶纤维素 40g 1％HPMC的50％乙醇水溶液 20g 微粉硅胶 2.0g 硬脂酸镁 2.0g 共制备 1000片 处方2 化合物19 50g 淀粉 30g 羟丙基纤维素 15g 微晶纤维素 40g 2％PVP-K30水溶液 25g 微粉硅胶 1.0g 硬脂酸镁 1.5g 共制备 1000片 2、制备工艺制备工艺按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1％HPMC的50％乙醇水溶液(或2％PVP-K30水溶液)适量，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
本领域技术人员将会知道或者仅仅使用常规试验就能够确定本文所述具体方法的许多等同实施方案。这样的等同实施方案考虑在本发明范围内，而且包括在权利要求书范围内。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体
其中，R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分别独立的为氢或前体药物部分；
R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、磺酰基C1-6烷基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基或氨基甲酰基C1-6烷基；
R7为氢、卤素、羟基、酰胺基或NR7aR7b；
R4a、R4b、R7a和R7b分别独立的为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基、Ar-C1-6烷基或Het1-C1-6烷基，其中Ar代表芳基，Het1代表杂环基；
R9a、R9b分别独立的为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C1-6烷基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C2-6烯基胺基甲酰基、-Ar、Ar-C1-6烷基、Ar-酰基、Ar-酰氧基、Ar-磺酰基、Ar-C1-6烷基酰基、Ar-C1-6烷基胺基酰基、-Het1、Het1-C1-6烷基、桥环基或前体药物部分，或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成Het2，其中，Ar代表芳基，Het1和Het2分别代表杂环基，
所述的Ar、Het1、Het2、桥环基可以进一步被1～3个取代基取代，取代基分别独立的选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、磺酸基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基羰基、磺酰胺基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基或氨基甲酰基C1-6烷基；
n为1-3的整数。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体
其中，R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分别独立的为氢；
R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢、羟基或C1-4烷基；
R7为NR7aR7b；
R4a、R4b、R7a和R7b分别独立的为氢或C1-4烷基；
R9a、R9b分别独立的为氢、C1-6烷基、氟代C1-4烷基、氯代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基C1-4烷基、氯代C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C1-4烷基、磺酰胺基C1-4烷基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基、C2-6烯基胺基甲酰基、苯基、苯基C1-4烷基、苯基酰基、苯基C1-4烷基胺基酰基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金刚烷基，或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成Het2，其中，Het1、Het2分别代表4～6元饱和或者不饱和的杂单环基，
所述的苯基、Het1、Het2可以进一步被1～3个取代基取代，取代基分别独立的选自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、磺酸基、C1-4烷氧基羰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基或氨基甲酰基；
n为1-3的整数。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体
其中，R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢；
R4a、R4b分别独立的为甲基；
R7为N(CH3)2；
R9a为氢或C1-6烷基；
R9b为氢、C1-6烷基、氟代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、苯基C1-4烷基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金刚烷基，或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成-Het2，其中Het1代表5～6元饱和或者不饱和的杂单环基，Het2代表4～6元饱和的杂单环基，
所述的苯基、Het1、Het2可以进一步被1个取代基取代，取代基选自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或氨基磺酰基；
n为1或2。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体
其中，R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢；
R4a、R4b分别独立的为甲基；
R7为N(CH3)2；
R9a为氢或C1-6烷基；
R9b为氢、C1-6烷基、苯基、苯基C1-4烷基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金刚烷基，其中，Het1代表5～6元不饱和的杂单环基，所述的苯基、Het1可以进一步被1个取代基取代，取代基选自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羧基甲基或氨基甲基；
或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成Het2，其中Het2代表4～6元饱和的杂单环基，所述的Het2可以进一步被1个取代基取代，取代基选自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羧基甲基或氨基甲基；
n为1。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体
R9a为氢或C1-6烷基；
R9b为氢、C1-6烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶甲基、苯基或金刚烷基，所述的苯基可以进一步被取代，取代基选自甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁嗪、4-甲基哌嗪或吗啉；
n为1。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体
R9a为氢或C1-6烷基；
R9b为异丙基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶甲基、苯基或金刚烷基，所述的苯基可以进一步被取代，取代基选自三氟甲基或三氟甲氧基；
或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁嗪或4-甲基哌嗪；
n为1。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，所述化合物选自
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(叔丁胺基)乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N，N-二甲胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N，N-二乙胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(环丙胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(环丁胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(环戊胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(环己胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(呋喃-2-胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(噻吩-2-胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(噻唑-2-胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-三氟甲基)苯胺基-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-三氟甲氧基)苯胺基-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(3-吡啶胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(吡啶-3-甲胺基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(四氢吡咯-1-基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(哌啶-1-基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪-2-基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，和
[S-(4α，12aα)]-9-[2-[(金刚烷-1-基)胺基]乙脒基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
8.包括权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物。
9.包括权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
10.如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的具有氨基烷基脒的四环素化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是抗感染药物中的应用。
文档编号C07C257/14GK101759598SQ20091017321
公开日2010年6月30日 申请日期2009年9月12日 优先权日2008年9月12日
发明者黄振华, 张蕙, 周广连 申请人:山东轩竹医药科技有限公司