芳基和杂芳基稠合的内酰胺类的制作方法
【专利说明】芳基和杂芳基稠合的内酰胺类
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2012年12月21日提交的美国临时申请No. 61/740, 596的优先权利 益，将该文献以完整的形式并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及式（I)-(IV)的化合物及其药学上可接受的盐、包含这样的化合物和 盐的药物组合物及其用途。本发明的化合物、盐和组合物用于治疗或改善异常细胞增殖性 疾病，例如癌症。
[0004] 背景
[0005] 表观遗传改变在调节细胞过程包括细胞增殖、细胞分化和细胞存活中起重要作 用。肿瘤抑制基因的表观遗传沉默和癌基因的活化可以通过CpG岛甲基化模式、组蛋白 修饰和DNA结合蛋白失调发生。多梳基因（Polycombgenes)是一组表观遗传效应物。 EZH2(zeste同型物2的增强子）是多梳抑制复合物2(PolycombRepressorComplex2) (PRC2)的催化成分，所述多梳抑制复合物2是通过使组蛋白H3上的赖氨酸27 (H3K27)抑制 基因转录的保守多亚单位复合物。EZH2在调苄基因表达模式方面起关键作用，所述基因表 达模式调节细胞命运决断，例如分化和自我更新。EZH2在一些癌细胞中超表达，其中它与细 胞分化、细胞侵袭、化学抗性和转移相关。
[0006] 高EZH2表达与几种癌症类型中的预后差、高级和高级阶段相关。所述癌症类 型包括乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺 癌、前列腺癌和膀胱癌。参见Crea等人Crit.Rev.Oncol.Hematol. 2012,83:184-193 其 中引述的参考文献；还参见Kleer等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA2003,100:11606-11 ; Mimori等人Eur.J.Surg.Oncol. 2005, 31 :376_80;Bachmann等人J.Clin.Oncol. 2006, 24 : 268-273;Matsukawa等人CancerSci. 2006,97 :484_491;Sasaki等人Lab.Invest. 2008， 88 :873_882;Sudo等人Br.J.Cancer2005,92(9):1754-1758;Breuer等人Neoplasia 2004,6 :736-43;Lu等人CancerRes. 2007,67:1757-1768 ;0ugolkov等人Clin.Cancer Res. 2008,14 :6790_6796;Varambally等人Nature2002,419 :624_629;Wagener等人Int. J.Cancer2008,123:1545-1550 ;和Weikert等人Int.J.Mol.Med. 2005,16 :349-353〇
[0007] 在弥散性大B-细胞淋巴瘤（DLBCL)和滤泡性淋巴瘤（FL)中鉴定了EZH2中复发的 体细胞突变。据报道，在至多22 %的生发中心B-细胞DLBCL和7 %的FL中观察到改变EZH2 酪氨酸 641 (例如Y641C、Y641F、Y641N、Y641S和Y641H)的突变。Morin等人Nat.Genetics 2010Feb;42(2) :181-185。还报道了丙氨酸677(A677)和丙氨酸687(A687)的突变。McCAbe 等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA2012,109 :2989-2994;Majer等人FEBSLetters2012, 586 : 3448-3451。EZH2活化突变启示改变底物特异性，导致三甲基化H3K27 (H3K27me3)的水平升 尚。
[0008] 因此，关注抑制EZH2的野生型和/或突变形式的化合物用于治疗癌症。
[0009] 概述
[0010] 本发明一部分提供新颖化合物及其药学上可接受的盐，其可调控EZH2活性从而 实现生物功能，该生物功能包括（但不限于）：抑制细胞增殖和细胞侵袭、抑制转移、诱导细 胞凋亡或抑制血管生成。本发明还提供药物组合物和药物，其包含本发明化合物或盐类，所 述化合物或盐类单独或与其他治疗药剂或缓和剂组合。本发明一部分还提供制备该新颖化 合物、其盐类和组合物的方法以及其使用的方法。
[0011] 在一个方面，本发明提供式（I)的化合物：
【主权项】
1.式（π)的化合物：
'--'， 或其药学上可接受的盐， 其中： U是N或CR3; V是N或CR4; #是C rC8烷基、C rC8烷氧基、卤素、-〇H、-CN或-NR 7R8,其中所述C1-C8烷基或C rQjl 氧基各自任选地被一个或多个R21取代； R2选自 H、C「C8烷基、C「(：8烷氧基、-OR6、-NR7R 8、-C(O)NR7R8、-S02NR7R 8、-NR7S02R8、C3-C 8 环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-12元杂芳基，其中所述C ^C8烷基或C i-Qjl氧基各 自任选地被一个或多个R22取代，且所述C 3-(：8环烷基、3-12元杂环基、C 6-C12芳基或5-12元 杂芳基各自任选地被一个或多个R32取代； R3是H、C rC8烷基、C「C8烷氧基、卤素、-OH、-CN或-NR 7R8,其中所述C1-C8烷基或C「C 8 烷氧基各自任选地被一个或多个R23取代； R4选自H、卤素 、C ^C8烷基、C 3-(：8环烷基、3-12元杂环基、C 6-C12芳基、5-12元杂芳 基、-(C1-C4烷基）R z、-ORx、-CN、-C (0) Rx、-CO2Rx、-C (0) NRxRy、-SRx、-SORx、-SO 2Rx、-SO2NRxRy、-N O 2、-NRxRy、-NRxC (0) Ry、-NRxC (0) NRxRy、-NRxC (0) ORy、-NRxSO2Ry、-NRxSO 2NRxRy、-OC (0) Rx 和-OC (0) NRxRy; Rx和1^各自独立地选自HX1-C8烷基、(：3-(： 8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-12 元杂芳基；或Rx和Ry可以与它们所连接的N原子一起形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基 环，其各自任选地包含1、2或3个另外的选自0、N和S的杂原子； Rz各自独立地选自C 3-(：8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-12元杂芳基；且 其中R4、R=^ Ry中的所述C rC8烷基和（C ^C4烷基）R z中的所述C ^仏烷基各自任选地 被一个或多个R24取代，且R4、Rx、Ry、1^或R IP Ry-起中的所述C 3-(：8环烷基、3-12元杂环 基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基各自任选地被一个或多个R 34取代； R5各自独立地选自卤素、-OH、= 0、C rC4烷基、C「(；烷氧基、-CN、-NR9Rltl和-C (0) NR9Rltl, 其中所述C1-C4烷基或C ^C4烷氧基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选 自卤素、-OH、(^-(；烷氧基、-CN、-NR 9R1?和-C (0) NR 9R10; R6是-(CR11R12)n-R13; R7和R8各自独立地选自H、C fC8烷基、C 3-(：8环烷基、3-12元杂环基、C 6-C12芳基和5-12 元杂芳基；或 R7和R8可以与它们所连接的N原子一起形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其各自 任选地包含1、2或3个另外的选自0、N和S的杂原子； 其中R7或R8中的所述C i-Qjl基各自任选地被一个或多个R27取代，且R 'R8或R7和R8 一起中的所述C3-C8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基各自任选地被一个 或多个R 37取代； R9和R 1(1各自独立地是H或C「C4烷基；或 R9和R1(1可以与它们所连接的N原子一起形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其各自 任选地包含1、2或3个另外的选自0、N和S的杂原子； 其中R9或R 1(1中的所述C ^C4烷基和R 9和R 1(1-起中的所述3-12元杂环基或5-12元 杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、= OX1-C4烷基、 R11和R 12各自独立地是H、卤素或C ^C4烷基，其中所述C ^C4烷基各自任选地被一个或 多个R22取代； R13选自C 3-(：8环烷基、3-12元杂环基、C 6-C12芳基和5-12元杂芳基，其中所述C 3-(：8环 烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基各自任选地被一个或多个R 32取代； m 是 0_4 ; η 是 0_4 ; R21、R22、R23和 R 24各自独立地选自卤素、C「C8烷基、-CN、= 0、-C (0) R e、-CO2Re、-C (0) NR eRf、-0Re、-SRe、-S0Re、-SO 2Re、-SO2NReRf、-N0 2、-NReRf、-NReC (0) Rf、-NReC (0) NReRf、-NReC (0) ORf 、-NReSO2Rf、-NReSO2NR eRf、-OC (0) Re、-OC (0) NReRf、(：3-(：8环烷基、3-12 元杂环基、C 6-C12芳基和 5-12元杂芳基； Re和Rf各自独立地选自H、C