用于治疗cns疾病的芳基磺酰胺的制作方法
【专利说明】用于治疗CNS疾病的芳基磺酰胺
[0001] 本申请是申请日为2011年9月16日，申请号为201180044733.X，发明题目为"用 于治疗CNS疾病的芳基磺酰胺"的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及对多巴胺能、5-羟色胺能、肾上腺素能、〇和5-羟色胺转运子受体 (transporter receptors)具有亲合力的新型芳基磺酰胺，包含它的药物组合物及其用途。 该化合物可用于治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症，双相情感障碍，抑郁，焦虑症， 睡眠障碍或阿尔茨海默病。
[0003] 现有技术的说明
[0004] CNS疾病被视为全球医学问题。遭受这些疾病的人数持续增长，尤其在高度发达的 国家和正在深入发展的国家中。在高度发达的国家中，约20%的人群遭受CNS疾病。另外， 在被视为最大药物市场的7个国家中，这些疾病的治疗成本占治疗所有医学疾病花费的总 费用的几乎35%。
[0005] 在所有精神病中，精神分裂症、双相障碍、抑郁、焦虑、睡眠障碍和上瘾是主要的疾 病。主要的神经系统疾病是阿尔茨海默病，帕金森症、癫痫病和不同的疼痛疾病。
[0006] 抗精神病药是精神分裂症的主要治疗药物，基于在长期治疗之后，它们诱导神经 系统副作用的倾向，将它们分成两个主要的组。典型的抗精神病药，例如氯丙嗪和氟哌丁苯 在反复施用之后，诱导各种锥体束外的副作用（EPS)，其中包括帕金森-状的症状和迟发性 运动障碍。采用所谓的非典型抗精神病药，例如氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮 和阿立哌唑的反复治疗与较低的神经系统副作用发生率有关。典型的抗精神病药减轻阳性 症状，但没有减轻阴性症状和认知官能障碍。人类血浆催乳激素的水平增加，和体重增加， 从而潜在地导致新陈代谢综合症的发生。非典型的抗精神病药有效地减轻阳性症状，和在 一定程度上还减轻阴性症状与认知障碍，从而产生不那么严重的EPS。非典型的抗精神病药 提高人类的血浆催乳激素的水平的倾向不同。典型的抗精神病药在中脑缘（mesolimbic) 和黑质纹状体系中，阻断多巴胺D2受体。这一机理是造成抗精神活动效果（减轻阳性症 状）以及诱导EPS的原因。PET的下述发现：在对不同抗精神活动治疗作出响应的患者纹 状体中，高的多巴胺D2受体占据率提供了抗精神活动作用的多巴胺假设的临床支持。具 有良好的响应的患者显示出大于65%的多巴胺D2受体占据率（Nord and Farde 2010)。 EPS的发生似乎与多巴胺D2受体的较高占据率（高于80%)有关。非典型的抗精神病药， 也称为第二代抗精神病药，被临床批准用于治疗精神错乱和狂躁。每一药物具有独特的药 效和药代动力学曲线（profile)。一些非典型抗精神病药具有额外的抗抑郁、抗焦虑或催 眠曲线（Schwartz and Stahl2011)。非典型药物共同地具有与较弱的多巴胺D2受体拮抗 作用有关的潜在的5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用。这一药效性能是"非典型性"的基础 (Meltzer 1989) 3-HT2A受体的拮抗作用可能地允许更多的多巴胺活性和在黑质纹状体系 中发生神经传递，以避免EPS。相同的机理可允许阴性症状小的改进，和在结节漏斗部的路 径中，5-HT2的拮抗作用可辅助避免高催乳素血症（Schwartz and Stahl 2011)。
[0007] 非典型的抗精神病药在精神分裂症中无法履行改进阴性症状和认知官能障碍的 起始预期。因此，目前正在研究更多的分子靶标以供研发治疗精神分裂症的新药物（Gray and Roth 2007 !Schizophrenia Research Forum 2007)〇
[0008] 多巴胺能D3受体局部集中在边缘皮层内，因此优先阻断这些受体提供局部选 择的抗多巴胺能活性。在减轻缺乏阻断锥体束外系统的精神分裂症的阳性症状方面，这 导致增加的功效，因此减轻主要的副作用，例如假帕金森氏综合症（pseudoparkinson' s syndrome)的风险。而且，数种临床前期的数据表明，在减轻精神分裂症的阴性症状方面， D3多巴胺受体的拮抗作用更加有效且改进工作记忆。
[0009] 5-HT1A受体的激动或部分激动认为是与一些非典型抗精神病药，例如阿立哌唑和 齐拉西酮的活性有关的可能的机理。假设5-HT1A受体的激励与D2受体阻断相结合，参与 抗精神活动的效果，特别是在药物的安全性方面，在与精神分裂症的心情和认知综合症的 斗争中同样是有益的（Kim D.，Building a Better Antipsychotic:Receptor Targets for the Treatment of Multiple Symptom Dimensions of Schizophrenia, Neurotherapeuti cs, 6(1), 78-85, 2009) 〇
[0010] 5-羟色胺能受体类型的5-HT6专门局部集中在中枢神经系统（CNS)中。在 边缘（limbic)和皮层大脑区域中5-HT6受体的局部集中，和在5-HT6受体处，数种抗 精神病药（氯氮平，奥氮平，舍吲哚）和抗抑郁剂（米安色林，阿米替林）的相对有效 的亲合力与拮抗活性均是病理生理学和治疗CNS疾病的潜在作用的暗示。文献中最近 的数据表明阻断5-HT6受体可牵涉pro-cognitive效果（这是因为类胆碱传递增加所 致），抗抑郁活性（这是因为去甲肾上腺素能和多巴胺能受体增加所致）以及抗焦虑效 果。显然，5-HT6受体以非常令人感兴趣的分子靶标形式出现，和该受体的拮抗剂在治疗 特征在于认知损伤的疾病，例如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、抑郁、焦虑中可起到潜在 的药物作用（Liu K. i Robichaud A.，5_HT6Antagonists as Potential Treatment for Cognitive Dysfunction, 2009 ； WeS〇l〇WSka A. i Nikiforuk A. , Effects of the brain-penetrant and selective 5_HT6receptor antagonist SB_399885in animal models of anxiety and depression, 2007)。而且，证明了在减少食品摄取和体重中，通 过与提高饱满感（satiety) -致的临床批准的机理，5-HT6受体拮抗剂是起作用的。因 此，目前临床评价了具有5-HT6受体拮抗活性的数种化合物以供治疗肥胖症（Heal D. et al. , Selective 5_HT6receptor ligands:progress in the development of a novel pharmacological approach to the treatment of obesity and related metabolic disorders, 2008)。
[0011] 自从1993年以来，进行的深入研究表明，5-羟色胺能5-HT7受体在控制昼夜节 律、睡眠、体温调节、认知过程、疼痛和偏头痛方面，以及在神经元的兴奋性方面可扮演一定 的作用。在5-HT7受体处，数种抗精神活动和抗抑郁药物的强力的亲合力和拮抗活性暗示 了在许多神经精神病的病理生理学方面这些受体潜在的作用。考虑到在文献中列出的行 为数据，已建立了选择性5-HT7受体拮抗剂在大鼠和小鼠中产生抗抑郁剂和抗焦虑药活 性（WeS〇l〇WSka A. et al. , Effect of the selective 5_HT7receptor antagonist SB_269970in animal models of anxiety and depression, 2006) Xalici 等人利用抗精神 活动活性的小鼠模型表明选择性5-HT7受体拮抗剂SB-269970也可引起抗精神活动-状的 效果（Galici R. et al. , Effects of SB-269970, a 5_HT7receptor antagonist, in mouse models predictive of antipsychotic-like activity, 2008)〇
[0012] 局部集中在视丘下部的5-羟色胺能5-HT2C和组胺能Hl受体在食品摄取调节方 面扮演重要的作用。抗精神病药产生的这两类受体阻断与体重增加和糖尿病增加的风险 最紧密地相关。另一方面，主要集中在皮质区内和在海马体、纹状体、隔核、丘脑和中脑