手性芳基乳酰芳胺的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]该专利涉及有机合成、药物合成、有机化工的研宄领域，具体的讲，就是从手性芳基乳酰胺和齒代芳烃一步合成手性芳基乳酰芳胺。
【背景技术】
[0002]芳基乳酰芳胺具有比较广泛的药理活性，研宄发现这类化合物具有抗癌(J EnzymInhib Med Chem, 2014, 29, 710 - 721 )、抗炎(Int Immunopharmaco1, 2013, 15, 606 -613)、抗血栓的作用(W02008/31509 Al, 2008)。这类化合物还可以作为哺乳动物Xa因子抑制剂，用于治疗凝血功能紊乱(US6638980 BI, 2003);还可以作为Rho激酶抑制剂，可以治疗抗勃起功能障碍、抗高血压、抑制肿瘤转移的作用(W02007/26920 A2, 2007)。它的磷酸酯衍生物是内肽酶抑制剂，可以治疗充血性心力衰竭、镇痛和腹泻(US4963539 Al,1990)。
[0003]据文献报道，手性芳基乳酰芳胺可用二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑等缩合芳基乳酸和芳胺(US4963539 Al, 1990)，也可以用手性芳基乳酸和芳胺的盐酸盐在150摄氏度下加热半小时，经过分离纯化和重结晶得到50%左右的较低产率。
[0004]本专利公开一种新的合成工艺，采用铜催化芳基乳酰胺和卤代芳烃的选择性C-N偶联得到实现芳基乳酰芳胺。
【发明内容】
[0005]本发明提供一种手性芳基乳酰芳胺的合成工艺。
[0006]本发明公开的手性芳基乳酰芳胺的合成工艺由一步完成，即在碱存在下，铜催化手性芳基乳酰胺和卤代芳烃发生选择性C-N偶联反应一步合成手性芳基乳酰芳胺。
[0007]结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。
【具体实施方式】
[0008]实施例一
S构型苯基乳酰胺(1.2毫摩尔)、碘苯(I毫摩尔)、碘化亚铜(0.05毫摩尔)、碳酸钾(2毫摩尔)、％ #: 二甲基乙二胺(0.1毫摩尔)和甲苯5毫升装于带有磁力搅拌棒的、烘干的磨口试管中，用翻口橡皮塞密封该试管，用高纯氩气置换三次。然后，在110摄氏度下加热搅拌24小时。待反应混合液冷却至室温，加水淬灭，然后用15毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥、过滤、减压旋转浓缩，粗产物用硅胶柱层析，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(PE:EA =5:1 /2:1)洗脱得到苯基乳酰苯胺，产率96%。该苯基乳酰苯胺在液相色谱仪上用手性液相色谱柱日本大赛璐公司生产的Chiralcel OD-H色谱柱(4.6毫米直径’250毫米长’5微米粒径)(流动相:正己烷/异丙醇体积比70:30)进行对映体过量分析，在室温下检测的出峰时间为20分钟(S构型)和35分钟(R构型)，分析结果显示该产物的对映体过量值为95%ee(S构型)。S构型苯基乳酰苯胺，浅黄色固体，m.p.115.5 - 119.0。C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.29 (s, 1Η)，7.48 (t, ^6.0, 2Η)，7.32 (m,7Η), 7.10 (t, ^12.0, 1Η), 4.38 (m, 1Η)，3.31 (dd, J=?,.0, 3.0 1Η)，2.95 (dd,^6.0,6.0 1Η), 2.71 (d, ^6.0, 1Η).13C NMR (101 MHz, DMS0_d6) δ = 172.77 (s)，138.90 (d, ^15.2 Hz), 138.21 (s)，129.82 (d, ^18.5 Hz), 129.06 (s)，128.50(d, J=9.7 Hz), 126.75 (s), 126.55 (s)，123.91 (s)，120.12 (s)，73.29 (s), 70.08(s)，41.01 (s)，40.81 (s)，40.51 (d, ^17.8 Hz), 40.31 (d, ^15.5 Hz), 40.18(s)，39.88 (d,岁 16.8Hz), 39.79 (s), 39.65 (d,岁21.0Hz), 39.34 (s).1R (KBr)V (cm-1) 3327， 1651， 1599， 1538， 1444， 1321， 1099， 736， 691; ES1-HRMS, m/z =240.1036 [M - H]~.HPLC (n-Hexane: 2-PropanoI =7:3) retent1n time: 20 min (Sform), 35 min (R form), 95%ee。
[0009]实施例二
用消旋的苯基乳酰胺代替实施例一中的S构型苯基乳酰胺，得到消旋的苯基乳酰苯胺，产率为97%。
[0010]实施例三
用对甲基碘苯代替实施例一中的碘苯，得到S构型苯基乳酰对甲苯胺，产率为95%，对映体过量值98%ee。S构型苯基乳酰对甲苯胺，白色固体，m.p.128.1 - 130.3 ° C; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.22 (s, 1H)，7.39 (d, ^6.0, 2H)，7.35 (d, ^6.0, 2H)，7.28 (m, 3H), 7.12 (d, J=6.0, 2H)，4.40 (t, ^6.0, 1H)，3.34 (dd, J=?,.0, 3.0,1H), 2.99 (m, 1H)，2.64 (d, J=?,.0, 1H)，2.30 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ =170.38 (s), 136.65 (s)，134.53 (s)，134.23 (s)，129.55 (d, J = 3.4 Hz),128.92 (s), 127.20 (s)，119.88 (s)，77.35 (s)，77.04 (s)，76.72 (s)，73.19(s), 40.88 (s), 20.91 (s).1R (KBr) ν (cm'1) 3323，1652，1596，1549，1104，1075，821，726，698; ES 1-MS, m/z= 278.1107 [M+Na]+.HPLC (n-Hexane: 2-Propanol= 8:2) retent1n time: 41 min (S form), 50 min (R form), 98%ee。
[0011]实施例四
用对甲氧基碘苯代替实施例一中的碘苯，得到S构型苯基乳酰对甲氧基苯胺，产率为94%，对映体过量值99%ee。S构型苯基乳酰对甲氧基苯胺，白色固体，m.p.126.5 - 129.1。C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.17 (s, 1H)，7.39 (t, ^6.0, 2H)，7.31 (m,2H), 7.26 (m, 3H)，6.84 (m, 2H)，4.38 (t, ^6.0, 1H)，3.76 (s, 3H)，3.31 (dd,J=?,.0, 3.0, 1H), 2.97 (m, 1H)，2.67 (d, ^6.0, 1H).13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ =170.32 (s), 156.56 (s)，136.68 (s)，130.22 (s)，129.57 (s)，128.90 (s)，127.19 (s), 121.60 (s)，114.17 (s)，77.36 (s)，77.04 (s)，76.72 (s)，73.16(s), 55.49 (s), 40.89 (s).1R (KBr) v (cm'1) 3300，1652，1550，1510，1247，1110，1033，836，736，696; ES 1-MS, m/z = 294.1057 [M+Na] +。
[0012]实施例五
溴化亚铜代替实施例一中的碘化亚铜，S构型苯基乳酰苯胺的产率为85%。
[0013]实施例六
氯化亚铜代替实施例一中的碘化亚铜，S构型苯基乳酰苯胺的产率为76%。
[0014]实施例七碳酸铯代替实施例一中的碳酸钾，S构型苯基乳酰苯胺的产率为90%。
[0015]实施例八
磷酸钾代替实施例一中的碳酸钾，S构型苯基乳酰苯胺的产率为85%。
[0016]实施例九
用邻菲啰啉代替实施例一中的配体N，N’ - 二甲基乙二胺时，S构型苯基乳酰苯胺的产率为87%。
[0017]实施例十
用5小时代替实施例一中的24小时的反应时间时，S构型苯基乳酰苯胺的产率为45%。
[0018]实施例^^一
用48小时代替实施例一中的24小时的反应时间时，S构型苯基乳酰苯胺的产率为
95%。
[0019]实施例十二
反应温度60摄氏度代替实施例一中的110摄氏度时，S构型苯基乳酰苯胺的产率为
35%。
[0020]实施例十三
反应温度140摄氏度代替实施例一中的110摄氏度时，S构型苯基乳酰苯胺的产率为
89%。
[0021]实施例十四
苯基乳酰胺和碘苯的比率由实施例一中的1.2:1改为1:1.2时，S构型苯基乳酰苯胺的产率为84%。
[0022]实施例十五
用20%碘化亚铜代替实施例一中的5%碘化亚铜时，S构型苯基乳酰苯胺的产率为91%。
[0023]实施例十六
用1%碘化亚铜代替实施例一中的5%碘化亚铜时，S构型苯基乳酰苯胺的产率为52%。
[0024]实施例十七
用溴苯代替实施例一中的碘苯时，S构型苯基乳酰苯胺的产率为75%。
[0025]实施例十八
用R构型苯基乳酰胺代替实施例一中的S构型苯基乳酰胺时，得到R构型苯基乳酰胺，产率 93%，96%ee。
【主权项】
1.一种手性芳基乳酰芳胺的合成工艺，其特征在于:在铜催化剂和碱的存在下，手性芳基乳酰胺和卤代芳烃发生C-N偶联生成手性芳基乳酰芳胺。
2.权利要求书I所述的一种手性芳基乳酰芳胺的合成工艺，其特征在于所说的手性芳基乳酰胺指的是S构型苯基乳酰胺、R构型苯基乳酰胺和苯基乳酰胺消旋体；手性芳基乳酰胺在反应过程中不发生显著的消旋化；卤代芳烃为碘苯、对碘甲苯、对甲氧基碘苯；手性苯基乳酰胺和卤代芳烃的比率为1.2:1至1:1.2 (摩尔比)。
3.权利要求书I所述的一种手性芳基乳酰芳胺的合成工艺，其特征在于所说的铜催化剂由铜盐和配体组成；铜盐指的是碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜；配体指的是N，N’-二甲基乙二胺和邻菲罗啉；铜盐用量为1%至20% (摩尔)；铜盐和配体的比率为1:2 (摩尔比)。
4.权利要求书I所述的一种手性芳基乳酰芳胺的合成工艺，其特征在于所说的碱指的是碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾；碱的用量为卤代芳烃用量的2倍摩尔量。
5.权利要求书I所述的一种手性芳基乳酰芳胺的合成工艺，其特征在于所说的反应温度为60到120摄氏度；反应时间为5到48小时。
【专利摘要】手性芳基乳酰芳胺可用作药物和有机中间体。本发明公开手性芳基乳酰芳胺的合成工艺，即在铜催化剂和碱的存在下，手性芳基乳酰胺和卤代芳烃发生C-N偶联反应，高产率、高对映体纯地得到手性芳基乳酰芳胺。
【IPC分类】C07C231-18, C07C235-38, C07C231-08
【公开号】CN104610090
【申请号】CN201510095339
【发明人】曾庆乐, 李志杰, 邓兴梅, 董俊宇
【申请人】成都理工大学
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年3月4日