奥美拉唑肠溶片及其制备方法与流程

本发明属于医药领域，特别是涉及一种奥美拉唑肠溶片及其制备方法。

背景技术：

奥美拉唑，为质子泵抑制剂，是一种脂溶性弱碱性药物。主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎；静脉注射可用于消化性溃疡急性出血的治疗。与阿莫西林和克林霉素或与甲硝唑与克拉霉素合用，以杀灭幽门螺杆菌。

奥美拉唑呈弱碱性，口服后在十二指肠被吸收。奥美拉唑在中性和偏碱性条件下稳定，半衰期达17小时；在酸性环境下易降解，半衰期约为2分钟。为了保证奥美拉唑服用后的药理活性，上市品为肠溶制剂，包括肠溶微丸压片包薄膜衣和肠溶衣片。

肠溶微丸压片，对微丸粒径的大小要求比较高，上药和包衣过程中易产生粘连，压片需要恒定压力的压片机，工艺参数复杂，根据国内现有的设备，工艺参数的控制比较困难，工业化生产的重现性差。

技术实现要素：

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种奥美拉唑肠溶片及其制备方法，用于解决现有技术中存在的诸多问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种奥美拉唑肠溶片，包括片芯、隔离衣和肠溶衣，其中，

所述片芯包含奥美拉唑20质量份、一水乳糖75.4-101.4质量份、氢氧化镁5.20-7.80质量份、铝碳酸镁3.90-6.50质量份、羧甲淀粉钠3.90-6.50质量份、十二烷基硫酸钠0.325-1.30质量份、羟丙纤维素0.52-1.30质量份、硬脂酸镁0.65-1.95质量份；

所述隔离衣包含羟丙甲纤维素5.00-5.90质量份、滑石粉0.70-0.80质量份、二氧化钛1.40-1.60质量份；

所述肠溶衣包含羟丙甲纤维素酞酸酯3.10-4.30质量份、十六醇0.34-0.48质量份。

优选地，奥美拉唑肠溶片，包括片芯、隔离衣和肠溶衣，其中，

所述片芯包含奥美拉唑20质量份、一水乳糖88.4质量份、氢氧化镁6.5质量份、铝碳酸镁5.2质量份、羧甲淀粉钠5.2质量份、十二烷基硫酸钠0.65质量份、羟丙纤维素0.65质量份、硬脂酸镁1.30质量份；

所述隔离衣包含羟丙甲纤维素5.46质量份、滑石粉0.78质量份、二氧化钛1.56质量份；

所述肠溶衣包含羟丙甲纤维素酞酸酯3.72质量份、十六醇0.41质量份。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种奥美拉唑肠溶片的制备方法，包含，

片芯的制备：取乙醇水溶液，将羟丙基纤维素溶解，加入十二烷基硫酸钠，得粘合剂；将奥美拉唑和其他辅料过筛，加入湿法制粒机中，混合、搅拌，加入所述粘合剂，制颗粒；流化床干燥，控制颗粒的水分为2.5-3.5％；采用整粒机进行整粒，采用高速旋转压片机进行压片，即得所述片芯；

包隔离衣：将羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛加入搅拌下的纯化水或75-83％的乙醇溶液(质量百分比浓度)中，搅拌均匀后进行采用包衣机进行包衣，控制锅转速2-6rpm、设置进风温度100-110℃、雾化压力0.2-0.3mpa、泵液速度15-20rpm，控制片床温度37-40℃；

包肠溶衣：将羟丙甲纤维素酞酸酯、十六醇加入搅拌下的75-83％的乙醇溶液(质量百分比浓度)中，搅拌均匀后采用包衣机进行包衣，采用高效包衣机进行包衣，控制锅转速为3-8rpm、设置进风温度60-80℃、雾化压力0.2-0.3mpa、泵液速度18-25rpm，控制片床温度36-39℃。

优选地，片芯的制备中，乙醇水溶液的质量百分比浓度为26-35％。

优选地，片芯的制备中，湿法制粒机制颗粒时的搅拌转速为180-230rpm、切刀的转速为860-1200rpm。

优选地，片芯的制备中采用整粒机进行整粒时，筛网孔径为1.2mm，颗粒的松密度为0.5-0.6g/ml，卡尔指数小于20％。

优选地，片芯的制备中，制得的片芯控制硬度为2.5-4.5kg，崩解时限小于1分钟。

优选地，片芯包隔离衣后，增重为5.6-6.8％；包肠溶衣后，增重为2-3％。

如上所述，本发明的奥美拉唑肠溶片及其制备方法，具有以下有益效果：

本发明所述奥美拉唑肠溶片，片芯中增加了碱性稳定剂氢氧化镁和铝碳酸镁，采用高剪切湿法制粒，流化床干燥，制备出稳定的片芯，采用包衣机进行包衣，为防止碱性片芯与肠溶衣反应，通过包隔离衣进行隔离，控制二者的增重，使制剂耐酸2小时后在碱性介质中15分钟内快速溶出，保证了产品的质量和疗效。整个工艺过程简单，易于操作和工业化生产。

附图说明

图1显示为实施例1、2、3制备的制剂和参比制剂在ph1.2和ph6.0介质中的溶出曲线。

图2显示为实施例1、2、3制备的制剂和参比制剂在ph1.2和ph6.8介质中的溶出曲线。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。

此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。

实施例1

以剂量为20mg奥美拉唑肠溶片为例，配方如下：

片芯制备：在合适的容器中加入一定量30％的乙醇溶液，羟丙纤维素加入搅拌溶解，十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中加入，将原辅料过40目筛，加入高剪切湿法制粒机中，搅拌200rpm，混合3分钟，在搅拌下，搅拌200rpm、切刀1000rpm，逐渐加入粘合剂制软材3-5分钟，制得适宜的颗粒，流化床干燥，设置进风温度50℃，控制颗粒的水分为2.5-3.5％，干燥后的颗粒采用整粒机进行整粒，筛网孔径为1.2mm，颗粒的松密度0.5-0.6g/ml，卡尔指数小于20％，将颗粒与外加辅料采用方锥进行混合，转速3-5rpm，时间2min，采用高速旋转压片机进行压片，控制硬度2.5-4.5kg，崩解时限小于1分钟。

包隔离衣：将包衣粉缓慢加入搅拌下的纯化水或80％的乙醇溶液中制备包衣混悬液，搅拌45分钟分散均匀后使用，采用高效包衣机进行包衣，控制锅转速2-3rpm、设置进风温度100℃、雾化压力0.3mpa、泵液速度15rpm，控制片床温度40℃，衣膜应致密光洁，增重为6％。

包肠溶衣：将包衣粉缓慢加入搅拌下的80％的乙醇溶液中制备包衣液，搅拌溶解后使用，采用高效包衣机进行包衣，控制锅转速为8rpm、设置进风温度80℃、雾化压力0.3mpa、泵液速度25rpm，控制片床温度39℃，衣膜应致密光洁，增重为3％。

实施例2

以剂量为20mg奥美拉唑肠溶片为例，配方如下：

片芯制备：在合适的容器中加入一定量30％的乙醇溶液，羟丙纤维素加入搅拌溶解，十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中加入，将原辅料过40目筛，加入高剪切湿法制粒机中，搅拌200rpm，混合3分钟，在搅拌下，搅拌200rpm、切刀1000rpm，逐渐加入粘合剂制软材3-5分钟，制得适宜的颗粒，流化床干燥，设置进风温度50℃，控制颗粒的水分为2.5-3.5％，干燥后的颗粒采用整粒机进行整粒，筛网孔径为1.2mm，颗粒的松密度0.5-0.6g/ml，卡尔指数小于20％，将颗粒与外加辅料采用方锥进行混合，转速3-5rpm，时间2min，采用高速旋转压片机进行压片，控制硬度2.5-4.5kg，崩解时限小于1分钟。

包隔离衣：将包衣粉缓慢加入搅拌下的纯化水或80％的乙醇溶液中制备包衣混悬液，搅拌45分钟分散均匀后使用，采用高效包衣机进行包衣，控制锅转速6rpm、设置进风温度110℃、雾化压力0.2mpa、泵液速度20rpm，控制片床温度37℃，衣膜应致密光洁，增重为6％。

包肠溶衣：将包衣粉缓慢加入搅拌下的80％的乙醇溶液中制备包衣液，搅拌溶解后使用，采用高效包衣机进行包衣，控制锅转速为3rpm、设置进风温度60℃、雾化压力0.2mpa、泵液速度18rpm，控制片床温度36℃，衣膜应致密光洁，增重为3％。

实施例3

以剂量为20mg奥美拉唑肠溶片为例，配方如下：

片芯制备：在合适的容器中加入一定量30％的乙醇溶液，羟丙纤维素加入搅拌溶解，十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中加入，将原辅料过40目筛，加入高剪切湿法制粒机中，搅拌200rpm，混合3分钟，在搅拌下，搅拌200rpm、切刀1000rpm，逐渐加入粘合剂制软材3-5分钟，制得适宜的颗粒，流化床干燥，设置进风温度50℃，控制颗粒的水分为2.5-3.5％，干燥后的颗粒采用整粒机进行整粒，筛网孔径为1.2mm，颗粒的松密度0.5-0.6g/ml，卡尔指数小于20％，将颗粒与外加辅料采用方锥进行混合，转速3-5rpm，时间2min，采用高速旋转压片机进行压片，控制硬度2.5-4.5kg，崩解时限小于1分钟。

包隔离衣：将包衣粉缓慢加入搅拌下的纯化水或80％的乙醇溶液中制备包衣混悬液，搅拌45分钟分散均匀后使用，采用高效包衣机进行包衣，控制锅转速4rpm、设置进风温度107℃、雾化压力0.27mpa、泵液速度18rpm，控制片床温度38℃，衣膜应致密光洁，增重为6％。

包肠溶衣：将包衣粉缓慢加入搅拌下的80％的乙醇溶液中制备包衣液，搅拌溶解后使用，采用高效包衣机进行包衣，控制锅转速为6rpm、设置进风温度69℃、雾化压力0.26mpa、泵液速度21rpm，控制片床温度38℃，衣膜应致密光洁，增重为3％。

试验例1

实施例(1、2、3)制备样品在ph1.2和ph6.0介质中的溶出曲线

溶出试验的方法：照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第二法)，溶出介质ph1.2(取盐酸7.65ml，用水稀释至1000ml，摇匀，抽滤，即得)和ph6.0(取氢氧化钠0.224g、磷酸二氢钾6.8045g，用水溶解稀释至1000ml，即得)，转速为50转，溶出介质的体积900ml，温度37℃±0.5℃，在ph1.2介质中耐酸2小时，溶液进行检测，取出片子投入ph6.0介质中，分别在不同的时间点取样，采用hplc法，色谱柱c18，柱温30℃，流速1.0ml/min，检测波长302nm，进样量10μl。

参比制剂：日本阿斯利康的奥美拉唑肠溶片，商品名为规格为20mg。

溶出曲线结果显示：不同实施例的制剂均与参比制剂相似，药物在ph6.0介质中30分钟后开始逐渐降解。

试验例2

实施例(1、2、3)制备样品在ph1.2和ph6.8介质中的溶出曲线

溶出试验的方法：照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第二法)，溶出介质ph1.2(取盐酸7.65ml，用水稀释至1000ml，摇匀，抽滤，即得)和ph6.8(取氢氧化钠0.896g、磷酸二氢钾6.8045g，用水溶解稀释至1000ml，即得)，转速为50转，溶出介质的体积900ml，温度37℃±0.5℃，在ph1.2介质中耐酸2小时，溶液进行检测，取出片子投入ph6.8介质中，分别在不同的时间点取样，采用hplc法，色谱柱c18，柱温30℃，流速1.0ml/min，检测波长302nm，进样量10μl。

参比制剂采用阿斯利康在日本上市的奥美拉唑肠溶片，商品名为规格为20mg。

溶出曲线结果显示：不同实施例的制剂均与参比制剂相似，药物在ph6.8介质中60分钟内稳定。

溶出曲线结果如下：

以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。