1位双胺β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途
【专利摘要】本发明公开了1位二胺连接的双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途。具体而言，所述的双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐如通式II所述，这类双β-咔啉碱类化合物的制备是通过两分子的β-咔啉-1-甲醛和一分子的二胺NH2(CH2)nNH2、先进行缩合反应，再进行氢化反应制备的。本发明还公开了一种药物组合物，包括有效剂量的式II所示双β-咔啉碱类化合物和药效学上可接受的载体，以及这类双β-咔啉碱类化合在制备抗肿瘤药物中的应用，包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。
【专利说明】1位双胺β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类I位双胺β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，其制备方法，还有这类化合物的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用；属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]Jiang等(2002)报道了通过I位亚甲基桥连接的双_3，4_ 二氢-β -咔啉和双-β -咔啉化合物的设计和合成，发现这类双β -咔啉碱对L1210细胞系具有细胞毒性。
[0003]Cook等(2005，2010)报道了 6位炔基桥连接的双β -咔啉的合成方法，随后证实该类双咔啉碱对苯并二氮受体(Bz)和Y-氨基丁酸(GABA)受体具有良好的亲和力。
[0004]Winckler等(2010)设计了 2位亚甲基桥连接和9位亚甲基桥连接的双_3，4_ 二氢-β -咔啉和双-β -咔啉化合物并证实这类化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性。
[0005]Zheng等(2011)根据Winckler等的合成方法,合成了 9位亚甲基桥连接且11C标记的双_3，4- 二氢-β -咔啉和双-β -咔啉化合物，发现这类双β -咔啉化合物可作为正电放射断层摄影术的新型显像剂而用于阿尔茨海默病(AD)病人体内乙酰胆碱酯酶的成像，但是没有披露这类化合物在抗肿瘤方面的作用。
[0006]
【权利要求】
1.如通式II所示的双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，
η选自2-14的整数； f，h独立的选自0-12的整数； R91和R92独立的选自氢、取代或非取代的C1-10直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷硫基、C1-10烷氧C1-10烷基、醛基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的Cl-?ο直链或支链烷酰氧基、取代或非取代的Cl-1O直链或支链烷酰胺基、氨基甲酰基、C2-10的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的六元杂芳基； 取代或非取代的五-六元芳基上的取代基选自:羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、_CO_C I _6 烷基、_C00_C I _6 烷基、-O-CO-CI _6 烷基； 取代或非取代的含有1-4个选自N, O或S的杂原子的五-六兀杂芳基上的取代基选自:羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烧氛基、C1-6 烧氧 C1-6 烷基、-CO-C1-6 烷基、-COO-C1-6 烷基、-O-CO-C1-6 烷基； 取代或非取代的Cl-?ο直链或支链烷基上的取代基选自:羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氛基甲酸基、卤素、硝基、氰1基、C1-6烷氧基、C1-6烧氛基、-C0-C1-6烷基、-C00-C1-6烧基、-O-CO-CI _6 烷基。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于， 所述的六元芳基选自
所述的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的六元杂环基选自:
3.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式112所示:
n选自3-8的整数； R91和R92独立的选自取代或非取代的Cl-1O直链或支链烷基； 取代或非取代的C1-10直链或支链烷基上的取代基选自:羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
4.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式112所
n选自3-8的整数； f, h独立的选自0-6的整数； R91,和R92,独立的选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下群组:
6.一种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1-5中任一项的化合物和药效学上可接受的载体。
7.权利要求1-5中任一项的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自黑色素瘤、口腔表皮癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌。
9.权利要求1-5中任一项化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
其中R91、R92、n的定义和权利要求1-5中任一项相同； 式3所不的β -咔琳-1-甲醒、式4所不的β -咔琳-1-甲醒和二胺NH2 (CH2)ηΝΗ2、先进行缩合反应，再进行氢化反应，制备式II所示的化合物。
10.根据权利要求9的制备方法，其特征在于，所用的缩合反应试剂选自无水甲醇，氢化反应试剂选自NaBH3CN。
11.根据权利要求9的制备方法，其特征在于，反应产物的纯化采用硅胶柱层析纯化，流动相依次用二氯甲烷/氨水=100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水=100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水=50:1:0.8洗脱。
【文档编号】C07D519/00GK104177376SQ201310189078
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月20日 优先权日:2013年5月20日
【发明者】武嘉林, 王子厚, 马芹, 张国贤, 郭亮, 范文玺, 尚靖, 刘利, 周凡 申请人:新疆华世丹药物研究有限责任公司