三羟乙基芦丁的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种三羟乙基芦丁的制备方法，该方法首先将芦丁制备成重量含量98%以上的7-单羟乙基芦丁，然后继续对7-单羟乙基芦丁进行羟乙基化，得到非芦丁羟乙基化衍生物杂质小于2%的曲克芦丁，该曲克芦丁中7,3’4’—三羟乙基芦丁重量含量大于80%，该产物继续精制，可以得到重量含量98%以上的7,3’4’—三羟乙基芦丁。
【专利说明】三羟乙基芦丁的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种三羟乙基芦丁的制备方法。
【背景技术】
[0002]曲克芦丁(Troxerutin)也称:维脑路通，其主要成分的化学名称为7，3’，4’ -三羟乙基芦丁 (简称三羟乙基芦丁)，分子式C33H42O19, CAS N0.7085-55-4，分子量:742.69，结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种三羟乙基芦丁的制备方法，其特征在于，将芦丁羟乙基化制成7-单羟乙基芦丁，纯化后，再将7-单羟乙基芦丁继续羟乙基化制成三羟乙基芦丁。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)将芦丁制备成7-单羟乙基芦丁， 2)对7-单羟乙基芦丁进行纯化， 3)用纯化后的7-单羟乙基芦丁制备三羟乙基芦丁， 4)对三羟乙基芦丁进行纯化。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于， 其中所述对7-单羟乙基芦丁进行纯化，是将其纯化到95%以上的纯度，再进行投料。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于， 其中所述对7-单羟乙基芦丁进行纯化，是将其纯化到98%以上的纯度，再进行投料。
5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于， 其中所述对7-单羟乙基芦丁进行纯化，是将其纯化到99%以上的纯度，再进行投料。
6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于， 其中，步骤I)的7-单羟乙基芦丁的制备，制备过程中，芦丁用羟基保护试剂对羟基进行保护，然后加入羟乙基化试剂在溶剂中进行反应，其中，羟基保护剂为硼砂，羟乙基化试剂为环氧乙烷，反应溶剂选自:水、甲醇、乙醇，反应温度为30-50°C，反应时间为4-12小时； 其中，步骤2)的7-单羟乙基芦丁纯化采用重结晶法，重结晶溶剂选自:水、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物，重结晶的步骤包括:溶解，析晶，过滤的过程； 其中，步骤3)用纯化的7-单羟乙基芦丁制备三羟乙基芦丁，制备过程中，7-单羟乙基芦丁分散或溶解于溶剂后，加入羟乙基化试剂进行反应，其中，羟乙基化试剂为环氧乙烷，反应溶剂选自:水、甲醇、乙醇、吡啶或它们的混合物，催化剂选用氢氧化钠、氢氧化钾、及氨水，反应温度为50-80°C，反应时间为3-8小时，反应完成后，分别过阳离子树脂和过阴离子树脂，或用大孔树脂处理； 其中所述过阳离子树脂和过阴离子树脂，阳离子树脂选自:强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，如007 X 7(732)、001 X 12,001 X 14,001 X 16，阴离子树脂选自:强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，如201X4 (710,201X7 (717)。 所述的大孔树脂，选自弱苯乙烯类非性大孔树脂，如D101、上试101、上试102及弱极性大孔树脂如Da、DAB-8、D301。 其中，步骤4)所述纯化采用重结晶法，重结晶溶剂选自:水、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物，重结晶的步骤包括:溶解，析晶，过滤的过程。
7.权利要求6所述的制备方法，其特征在于， 其中，步骤I)的7-单羟乙基芦丁的制备，其中，羟基保护剂为硼砂，羟乙基化试剂为环氧乙烷，反应溶剂选自:水、甲醇、乙醇，反应温度为30-50°C，反应时间为4-12小时； 其中，步骤2)的7-单羟乙基芦丁纯化采用重结晶法，重结晶溶剂选自:水、甲醇、乙醇或它们的混合物； 其中， 步骤3)用纯化的7-单羟乙基芦丁制备三羟乙基芦丁，其中，羟乙基化试剂为环氧乙烧，反应溶剂选自:水、甲醇、乙醇或它们的混合物，反应温度为50-80°C，反应时间为3-13小时，反应完成后，分别过阳离子树脂和过阴离子树脂脱盐，或经过大孔树脂除杂； 其中，步骤4)所述纯化采用重结晶法，重结晶溶剂选自:水、甲醇、乙醇或它们的混合物。
8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在芦丁的羟乙基化产物中，非芦丁羟乙基化衍生物含量小于2%。
9.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，最终产物三羟乙基芦丁中，杂质含量小于2%。
10.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，最终产物三羟乙基芦丁中，杂质含量小于1%。
【文档编号】C07H17/07GK104177461SQ201310188451
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月21日 优先权日:2013年5月21日
【发明者】李思, 梁旭彤, 李大鹏 申请人:济南新力特科技有限公司