一种制备曲螺酮的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备曲螺酮的方法。具体地，本发明公开了一种以式A化合物为原料，在催化剂和氧化剂的存在下，控制反应液pH值为8.5-10.5，将式B化合物进行氧化反应后，在酸性条件下进行脱水反应，从而得到曲螺酮。该方法操作简单、可控，产物收率高，纯度好，宜于工业化生产。
【专利说明】一种制备曲螺酮的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备曲螺酮的方法。
【背景技术】
[0002]曲螺酮(Drospirenone),也称屈螺酮，化学名为6 β , 7 β , 15 β , 16 β - 二亚甲基-3-氧代-17 α -孕甾-4-烯-21，17-羧酸内酯，是一种高效、副作用小的甾体类避孕药，
具有抗盐皮质激素和抗雄激素的作用，是目前最重要的避孕药之一。
[0003]
【权利要求】
1.一种制备曲螺酮的方法，其特征在于，包括步骤: (a)在催化剂和氧化剂的存在下，控制反应液pH值为8.5-10.5，将式A化合物进行氧化反应，从而得到式B化合物； 其中，所述催化剂为四甲基哌啶衍生物；所述氧化剂选自下组:次卤酸盐、过一硫酸氢钾复合盐、卤代琥珀酰胺、卤代异氰尿酸、或海因； (b)在酸性条件下，将式B化合物进行脱水反应，从而得到曲螺酮；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述氧化剂选自下组:碱金属次氯酸盐、碱土金属次氯酸盐、过一硫酸氢钾复合盐、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1，3- 二氯-5，5- 二甲基海因、1，3- 二溴-5，5- 二甲基海因、或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，控制反应液pH值为9.0-10.0。
4.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，控制反应液pH值的方法包括步骤:在反应体系中加 入碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸锂水溶液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液、或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述催化剂选自下组:2，2，6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐、N-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物、4-苄氧基_2，2，6，6-四甲基哌啶、4-苄氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐、4-苄氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-苄氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐、4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌唳、4-苯甲酰氧基_2，2, 6, 6-四甲基哌唳、4-苯甲酰氧基_2，2, 6, 6-四甲基哌啶盐酸盐、4-苯甲酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物、或N-羟基-4-苯甲酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中， 所述催化剂与式A化合物的摩尔比为0.01-0.20:1.0 ;和/或 所述氧化剂与式A化合物的摩尔比为1.0-6.0:1.0。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述酸选自下组:盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、醋酸、甲烷磺酸、或对甲苯磺酸或其水合物。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(c):对步骤(b)得到的曲螺酮进行纯化处理。
9.一种高纯曲螺酮，其特征在于，所述高纯曲螺酮纯度>99.5%，且其中杂质I的含量< 0.2%。
10.一种制备式B化合物的方法，其特征在于，包括步骤:在催化剂和氧化剂的存在下，控制反应液PH值为8.5-10.5，将式A化合物进行氧化反应，从而得到式B化合物； 其中，所述催化剂为四甲基哌啶衍生物；所述氧化剂选自下组:次卤酸盐、过一硫酸氢钾复合盐、卤代琥珀酰胺、卤代异氰尿酸、或海因；
【文档编号】C07J53/00GK104163846SQ201310185669
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年5月17日 优先权日:2013年5月17日
【发明者】安晓霞, 黄成军, 毛锋旺 申请人:上海创诺制药有限公司, 江苏希迪制药有限公司