盐酸坦度螺酮晶型ii及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了盐酸坦度螺酮晶型II，所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在12.327±0.2、16.278±0.2、19.357±0.2、19.521±0.2、19.699±0.2、22.761±0.2、29.637±0.2、35.730±0.2度有特征吸收峰。本发明还提供了晶型II的制备方法。与现有盐酸坦度螺酮产品相比，本发明提供的盐酸坦度螺酮晶型II，其水溶性和稳定性更为良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了可能；另外，本发明晶型的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
【专利说明】盐酸坦度螺酮晶型j I及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及盐酸坦度螺酮晶型II及其制备方法。
【背景技术】
[0002]坦度螺酮最早是由日本住友制药株式会社研制而成，于1996年在日本获准上市。它是一种5-HT受体激动剂，属于第3代抗焦虑药。其作用机制是高度选择地与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-!11^受体结合，激动5-HT1A自身受体，发挥抗焦虑作用。
[0003]由于坦度螺酮作用于5-HT1A受体时，具有高度选择性的特点，所以其用药安全性高，基本无镇静、诱导睡眠、抽搐等不良反应，也没有肌肉松弛效应和依赖效应，并且，它相比于原形药物氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。此外，坦度螺酮还具有一定的抗抑郁作用，对于混合有焦虑和抑郁的病人疗效十分显著，并且，可通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状。
[0004]随着对坦度螺酮探索的不断深入，还有研究报道作为5-HT受体激动剂的坦度螺酮具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿等等。另外，研究表明坦度螺酮还能有效治疗增龄性记忆障碍，改善精神分裂症患者的陈述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想。因此，坦度螺酮具有非常优越的临床治疗优势和非常良好的市场前景。
[0005]目前，市场上销售的主要为枸橼酸坦度螺酮，它通常以片剂或胶囊剂的形式广泛应用于焦虑症等相关疾病的治疗，具有比较成熟的临床研究。但是，将坦度螺酮配制成为局部眼用制剂却仅有较短的发展历史，这是因为，眼用制剂较口服制剂而言更为特殊，它不仅需要该药物的生物利用度高，还需要用药舒适、无局部刺激和眼部刺痛，否则，一旦引起眼部的刺痛，不仅会降低患者的顺应性，还会使结膜的血管和淋巴血管扩张，增加药物从外周血管的消除，增加泪腺分泌，使药物的浓度被稀释，并从眼睛溢出或进入鼻腔和口腔，从而影响药物的吸收和利用，导致药效降低。
[0006]US20100160342、CN200980151752.5等文献的研究表明，当进行眼部给药时，枸橼
酸坦度螺酮会对眼部产生强烈的刺激。因此，在眼科中通常会选用刺激性更小的盐酸坦度螺酮，它不仅溶解度好、生物利用度高，而且无刺激性、舒适度高，能显著提高患者的顺应性。
[0007]目前，已有专利公开了盐酸坦度螺酮的制备方法，例如专利CN101880274A、US4507303，但还未见任何关于盐酸坦度螺酮晶型的报道。对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质，如:熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性和生物利用度，甚至最终的临床疗效。
[0008]因此，对盐酸坦度螺酮的晶型的制备和研究是非常有意义的。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供水溶性或/和稳定性良好的盐酸坦度螺酮晶型II及其制备方法。
[0010]本发明提供了盐酸坦度螺酮晶型II，所述晶型的X射线粉末衍射图中，2 Θ衍射角在 12.327±0.2,16.278±0.2,19.357±0.2,19.521±0.2,19.699±0.2,22.761±0.2、
29.637±0.2,35.730±0.2 度有特征吸收峰。
[0011]进一步地，所述晶型的X射线粉末衍射图中，2 Θ衍射角还在14.396±0.2、20.644±0.2,21.152±0.2,23.005±0.2,25.787±0.2 度有特征吸收峰。
[0012]在有机化合物晶体领域，XRPD图谱分析是对晶体进行定性分析的常用方法，然而XRPD图谱中提供的信息量大，可能还会包括杂质峰等干扰信息。因此，为了准确鉴别晶体，本发明在XRPD图谱中选取了数个具有代表性的峰作为特征峰用以表征本发明的晶体结构。
[0013]本发明在选择特征峰时综合考虑了 d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素。本发明最优选和优选的特征峰不仅属于图谱中相对低角度的峰(2 Θ小于30°，且涵盖了 2Θ在25°以前的大部分特征峰)，同时，本发明选择的吸收峰具有完整且明显的峰形、强度相对较高，非常易于作为特征峰被区别、鉴定。而衍射图中的其他峰，峰形不佳，峰强度极低，其中可能会包括杂质峰干扰信息，因此本发明中未将其作为本晶型的特征峰专门列出。
[0014]本发明X射线粉末衍射采用Cu K α辐射源。
[0015]优选地，所述晶型的X射线粉末衍射如图1所示。
[0016]其中，所述晶型的熔点为225.5~226.5°C。
[0017]其中，所述晶型的红外图谱见图4所示。
[0018]本发明还提供了上述盐酸坦度螺酮晶型II的制备方法，它包括如下操作工序:
[0019](I)取坦度螺酮，加入四氢呋喃和乙腈的混合溶剂，加热溶解后，再加入盐酸水溶液，待反应完全，反应液备用；
[0020](2)反应液自然冷却至室温下静置后，再于_5±5°C下静置，取沉淀，干燥，即得盐酸坦度螺酮晶型II。
[0021]其中，步骤(1)中，坦度螺酮与盐酸的摩尔比小于等于1: 1，加热溶解温度为40~80°C，加入盐酸水溶液后的反应温度为40~80°C。
[0022]进一步地，坦度螺酮与盐酸的摩尔比为1: (I~2)。
[0023]其中，步骤(1)所述混合溶剂中，四氢呋喃和乙腈的体积比为(30~90):(10~60)，优选为(50~90): (10~50);坦度螺酮与混合溶剂的质量体积比为1: 5~20g/ml，优选为1: 5~15g/ml。
[0024]其中，步骤(2)中，室温下放置I~8小时，优选为2~5小时；_5±5°C下静置3~12小时，优选为5~12小时。
[0025]本发明所述室温，是指25±2°C。
·[0026]本发明还提供了一种药物组合物，它是含有盐酸坦度螺酮晶型II的药物制剂。
[0027]本发明所述制剂，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂，例如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、膜剂、软膏剂、栓
剂、糊剂等常用剂型。
[0028]由于晶型II水溶性的提高，将其制备成眼用制剂，必然能够减少眼部用药的刺激性，提高患者的舒适度和顺应性，方便患者使用。
[0029]本发明还提供了上述盐酸坦度螺酮晶型II在制备治疗5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。
[0030]其中，所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，优选为治疗焦虑症、抑郁症、失眠症、精神分裂、增龄性记忆障碍、神经衰弱、老年痴呆、青光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿等疾病的药物。
[0031]与现有盐酸坦度螺酮产品相比，本发明提供的盐酸坦度螺酮晶型II，其水溶性和稳定性更为良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了可能；另外，本发明晶型的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0032]图1本发明盐酸坦度螺酮晶型II的X射线粉末衍射图谱；
[0033]图2参照文献CN10188027A公开方法制得盐酸坦度螺酮的X射线粉末衍射图谱；
[0034]图3参照文献US4507303公开方法制得盐酸坦度螺酮的X射线粉末衍射图谱；
[0035]图4本发明盐酸坦度螺酮晶型II的红外图谱
【具体实施方式】
[0036]本发明中所用原料坦度螺酮是参照现有的制备工艺合成得到，例如CN101362751A、US5521313、JP6310760等专利文献中报道的方法。当然，除了通过现有方法合成以外，本发明所用坦度螺酮也可以通过购买市售商品得到。
[0037]实施例1盐酸坦度螺酮晶型II的制备方法
[0038]称取2kg坦度螺酮，加入16L四氢呋喃和乙腈的混合溶液(体积比为90: 10)，加热升温至80°C，待溶解完全后，加入2mol/L的盐酸水溶液2.6L，停止加热，自然冷至室温放置2小时，再于_5±5°C放置12小时，抽滤，洗涤，干燥，即得2.07kg盐酸坦度螺酮晶型II，收率为94.8%。
[0039]测得盐酸坦度螺酮晶型II的熔点为225.5~226.5°C，X射线粉末衍射图谱见图1(采用X’ Pert Pro MPD Philips X-射线粉末衍射仪对样品晶相进行分析，射源Cu Ka，石墨单色器，管电压40KV，管电流35mA。)，衍射相关数据见表1(2 Θ测量误差为±0.2)，红外图谱见图4。
[0040]表1盐酸坦度螺酮晶型II的X射线粉末衍射数据
【权利要求】
1.盐酸坦度螺酮晶型II，其特征在于:所述晶型的X射线粉末衍射图中，2Θ衍射角在 12.327±0.2,16.278±0.2,19.357±0.2,19.521±0.2,19.699±0.2,22.761±0.2、29.637±0.2,35.730±0.2 度有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸坦度螺酮晶型II，其特征在于:所述晶型的X射线粉末衍射图中，2 Θ 衍射角还在 14.396±0.2,20.644±0.2,21.152±0.2,23.005±0.2、25.787±0.2度有特征吸收峰。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸坦度螺酮晶型II，其特征在于:所述晶型的X射线粉末衍射如图1所示。
4.权利要求1~3任意一项所述盐酸坦度螺酮晶型II的制备方法，其特征在于:它包括如下操作工序: (1)取坦度螺酮，加入四氢呋喃和乙腈的混合溶剂，加热溶解后，再加入盐酸水溶液，待反应完全，反应液备用； (2)反应液自然冷却至室温下静置后，再于-5±5°C下静置，取沉淀，干燥，即得盐酸坦度螺酮晶型II。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，坦度螺酮与盐酸的摩尔比小于等于1: 1，加热溶解温度为40~80°C,加入盐酸水溶液后的反应温度为40~80°C。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于:坦度螺酮与盐酸的摩尔比为1:(I ~2)。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于:步骤(1)所述混合溶剂中，四氢呋喃和乙腈的体积比为(30~90): (10~60);坦度螺酮与混合溶剂的质量体积比为1: 5~20g/ml。`
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，室温下放置I~8小时，-5±5°C下静置3~12小时。
9.一种药物组合物，其特征在于:它是含有权利要求1~3任意一项所述盐酸坦度螺酮晶型II的药物制剂。
10.权利要求1~3任意一项所述盐酸坦度螺酮晶型II在制备治疗5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。
【文档编号】A61P9/10GK103664905SQ201310727772
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月25日 优先权日:2013年12月25日
【发明者】傅霖, 邓丽敏, 李文婕, 陈刚 申请人:成都科瑞德医药投资有限责任公司